急性毒性
経口
ラットのLD50値として、> 800 mg/kg-> 15,000 mg/kg の範(fàn)囲內(nèi)において、11件の報(bào)告 (PATTY (6th, 2012)、NITE初期リスク評価書 (2008)、EU-RAR (2007)、EU-RAR (2007)、環(huán)境省リスク評価第5巻 (2004)、JMPR 949 (1998)、JMPR 701 (1984)、JMPR 157 (1969)) がある。最も多くのデータ (4件) (2,960 mg/kg (雄)、2,480 mg/kg (雌) (EU-RAR (2007)、JMPR 701 (1984))、3,000 mg/kg (雄)、2,700 mg/kg (雌) (JMPR 949 (1998))、3,000 mg/kg (EU-RAR (2007))、3,200 mg/kg (JMPR 157 (1969))) が該當(dāng)する?yún)^(qū)分外 (國連分類基準(zhǔn)の區(qū)分5) とした。新たな情報(bào)源 (PATTY (6th, 2012)、NITE初期リスク評価書 (2008)、EU-RAR (2007)、環(huán)境省リスク評価第5巻 (2004)、JMPR 949 (1998)、JMPR 701 (1984)、JMPR 157 (1969)) を追加し、區(qū)分を見直した。
経皮
ウサギのLD50値として、> 2,000 mg/kg (NITE初期リスク評価書 (2008)、EU-RAR (2007)、JMPR 949 (1998))、及び> 5,000 mg/kg (NITE初期リスク評価書 (2008))、ラットのLD50値として、> 5,000 mg/kg (EU-RAR (2007)、JMPR 701 (1984)) との報(bào)告に基づき、區(qū)分外とした。新たな情報(bào)源 (NITE初期リスク評価書 (2008)、EU-RAR (2007)、JMPR 949 (1998)) を追加し、區(qū)分を見直した。
吸入:ガス
GHSの定義における固體である。
吸入:蒸気
GHSの定義における固體である。
吸入:粉じん及びミスト
データ不足のため分類できない。
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
ウサギを用いた皮膚刺激性試験の報(bào)告が多數(shù)あり、いずれも刺激性なし、又は軽度の刺激性がみられたとの結(jié)果であった (NITE初期リスク評価書 (2008)、EU-RAR (2007)、JMPR 701_ Diphenylamine (Pesticide residues in food 1984 evaluations))。以上の結(jié)果から區(qū)分外 (國連分類基準(zhǔn)の區(qū)分3) とした。List1の情報(bào)を追加し區(qū)分を変更した。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
ウサギ3匹に本物質(zhì)0.1 gを適用した眼刺激性試験 (EU TG 及び OECD TGに準(zhǔn)拠) において、角膜を含め刺激癥狀や眼の損傷が投與後 21 日より長く持続したことから「腐食性」を示す物質(zhì)と判斷されている (EU-RAR (2007))。また、1匹のウサギに本物質(zhì)0.1gを7日間適用した試験において、腐食性と角膜混濁が観察された (JMPR 949_ Diphenylamine (addendum) (JMPR Evaluations 1998 Part II Toxicological))。一方、ウサギを用いた他の眼刺激性試験において、軽度の虹彩炎、中等度の結(jié)膜炎がみられたが10日以內(nèi)に回復(fù)した (NITE初期リスク評価書 (2008)、JMPR701_ Diphenylamine (Pesticide residues in food 1984 evaluations)) との報(bào)告や、軽度の発赤及び浮腫 (1/2匹) がみられたが3日以內(nèi)に消失したとの報(bào)告がある (NITE初期リスク評価書 (2008))。さらに、本物質(zhì)のウサギに対する眼刺激性試験で刺激性は軽度であるとの報(bào)告がある (NITE初期リスク評価書 (2008))。以上の結(jié)果から、腐食性と軽度の刺激性との相反するデータがあるが、ガイドラインに従った試験において腐食性がみられていることから、眼に対して重篤な影響をもたらす可能性を考慮し、區(qū)分1と判斷した。
呼吸器感作性
データ不足のため分類できない。
皮膚感作性
データ不足のため分類できない。なお、モルモットを用いた感作性試験において陰性との報(bào)告があるが (NITE初期リスク評価書 (2008)、JMPR 949_ Diphenylamine (addendum) (JMPR Evaluations 1998 Part II Toxicological))、試験法等詳細(xì)不明であるため分類に用いるには十分なデータでないと判斷した。また、ヒトのパッチテストにおいて1000人中3名に陽性を示したとの報(bào)告がある (環(huán)境省リスク評価第3巻 (2004)) が、環(huán)境省リスク評価第3巻 (2004) では「本物質(zhì)には感作性はないと考えられる」と考察していることや、試験條件等が詳細(xì)不明であることから、分類に用いるには十分なデータでないと判斷した。
生殖細(xì)胞変異原性
ガイダンスの改訂により「區(qū)分外」が選択できなくなったため、「分類できない」とした。すなわち、in vivoでは、ラット及びマウスの骨髄細(xì)胞の小核試験、ラット骨髄細(xì)胞の染色體異常試験 (この試験は慢性毒性試験において骨髄細(xì)胞の染色體異常を調(diào)べたもの)、マウス骨髄細(xì)胞の姉妹染色分體交換試験でいずれも陰性 (EU-RAR (2007)、NITE初期リスク評価書 (2008)、IRIS (1987)、環(huán)境省リスク評価第5巻 (2006)、IUCLID (2000)、BUA 15 (1991)) である。In vitroでは、哺乳類培養(yǎng)細(xì)胞の染色體異常試験で唯一陽性結(jié)果が報(bào)告されている (NITE初期リスク評価書 (2008)) が、その他の情報(bào)は、細(xì)菌の復(fù)帰突然変異試験、哺乳類培養(yǎng)細(xì)胞のマウスリンフォーマ試験、ヒトリンパ球培養(yǎng)細(xì)胞の姉妹染色分體交換試験、ラット初代肝細(xì)胞の不定期DNA合成試験でいずれも陰性である (EU-RAR (2007)、NITE初期リスク評価書 (2008)、IRIS (1987)、環(huán)境省リスク評価第5巻 (2006)、BUA 15 (1991)、NTP DB (Access on July 2014)、IUCLID (2000))。
発がん性
【分類根拠】 発がんに関して利用可能なヒトを?qū)澫螭趣筏繄?bào)告はない。 (3)の既存分類判定以降に適切な試験ガイドラインとGLP基準(zhǔn)に準(zhǔn)拠して実施された(1)及び(2)において、動物種2種に腫瘍の発生増加が報(bào)告されたが、悪性腫瘍の発生増加は明確でなかった。また、平成23年度化學(xué)物質(zhì)のリスク評価検討會(第4回有害性評価小検討會)で議論した結(jié)果、指針は不要とされたことから、がん原性を示す証拠とするには不十分であると判斷し區(qū)分2とした。
【根拠データ】 (1)ラットに2年間混餌投與したがん原性試験において、雄に脾臓の血管系腫瘍の発生の増加傾向、並びに脾臓と皮下組織を含む全臓器の血管系腫瘍の発生増加、雌では子宮に腺がんの発生の増加傾向が認(rèn)められた(厚労省委託がん原性試験結(jié)果(2011))。 (2)マウスに2年間混餌投與したがん原性試験において、雄に脾臓、並びに脾臓及び肝臓等を含む全臓器に血管系腫瘍の発生増加が認(rèn)められた(厚労省委託がん原性試験結(jié)果(2011))。 (3)國內(nèi)外の分類機(jī)関による既存分類では、EPAがNL(EPA OPP Annual Cancer Report(2017):1997年分類)、ACGIHがA4(ACGIH(7th, 2001))に分類しているが、(1)及び(2)の結(jié)果は評価に含まれていない。
【參考データ等】 (4)マウスに18ヵ月間経口投與(混餌、強(qiáng)制経口)投與した2試験で、投與に関連した腫瘍発生は認(rèn)められなかった(NITE初期リスク評価書(2008)、EU-RAR(2008)、環(huán)境省リスク評価第5巻(2006)、JMPR(1998)、EPA Pesticide RED(1998))。 (5)ラットに2年間混餌投與した2試験で、投與に関連した腫瘍発生は認(rèn)められなかった(NITE初期リスク評価書(2008)、EU-RAR(2008)、ACGIH(7th, 2001)、環(huán)境省リスク評価第5巻(2006)、JMPR(1998))。 (6)ビーグル犬に2年間混餌投與した試験で、投與に関連した腫瘍発生は認(rèn)められなかった(EU-RAR(2008)、ACGIH(7th, 2001))。 (7)N-エチル-N-ヒドロキシエチルニトロサミンの腫瘍発生に対して、プロモーター作用を示したとの報(bào)告がある(NITE初期リスク評価書(2008)、JMPR(1998))。 (8)EUリスク評価書では、ガイドライン準(zhǔn)拠の長期試験は利用できないが、ラット、マウスのいくつかの系統(tǒng)とイヌを用いた數(shù)多くの古い研究報(bào)告からは本物質(zhì)に関連した腫瘍性変化の報(bào)告はないとしている(EU-RAR(2008))。
生殖毒性
ラットを用いた経口経路での2世代生殖毒性試験において、親動物毒性 (體重減少、脾臓の黒紫色化、脾臓うっ血?ヘモジデリン沈著、脾臓肥大、肝臓相対重量増加、肝細(xì)胞肥大、腎臓近位尿細(xì)管褐色色素沈著、肝臓クッパー細(xì)胞への褐色色素沈著、乳腺腫脹、側(cè)腹部觸診による腫瘤 (病理組織學(xué)的検査なし)) がみられる用量 (450 mg/kg bw/day相當(dāng)) で著床痕數(shù)の減少、同腹児數(shù)の減少がみられている (NITE初期リスク評価書 (2008)、EU-RAR (2007)、環(huán)境省リスク評価第5巻 (2006)、JMPR (1998))。 ラット、ウサギを用いた経口経路での催奇形性試験において、母動物毒性がみられる用量においても発生毒性はみられていない (NITE初期リスク評価書 (2008)、EU-RAR (2007)、環(huán)境省リスク評価第5巻 (2006)、JMPR (1998))。 以上より、2世代生殖毒性試験において親動物毒性のみられる用量で同腹児數(shù)の減少がみられたことから、ガイダンス文書に従い區(qū)分2とした。
特定標(biāo)的臓器毒性(単回ばく露)
ヒトにおいて、吸入ばく露により、気道 (粘膜) 刺激性を有する (NITE初期リスク評価書 (2008)、環(huán)境省リスク評価第5巻 (2006)、ACGIH (7th, 2001)、HSDB (Access on June 2014)、PATTY (6th, 2012))。また、血液に影響を及ぼしてメトヘモグロビン血癥、その他、泌尿器への影響 (詳細(xì)不明)、吸入ばく露や経口摂取によって、咳、咽頭痛、チアノ-ゼ、頭痛、眩暈、吐き気、錯亂、痙攣、意識喪失をおこすとの報(bào)告がある。また、経皮経路で吸収されてチアノ-ゼ等を引き起こすことがある (NITE初期リスク評価書 (2008)、環(huán)境省リスク評価第5巻 (2006)、ACGIH (7th, 2001)、HSDB (Access on June 2014)、PATTY (6th, 2012))。 以上より、區(qū)分1 (中樞神経系、血液系)、區(qū)分3 (気道刺激性) とした。なお、泌尿器への影響は血液系への影響の二次的影響と考え區(qū)分の対象としなかった。
特定標(biāo)的臓器毒性(反復(fù)ばく露)
ヒトでは本物質(zhì)の職業(yè)ばく露による中毒癥狀として、膀胱刺激癥狀、頻脈、高血圧、濕疹が生じるとの記述がある (ACGIH (7th, 2001)、環(huán)境省リスク評価第5巻 (2006)、NITE初期リスク評価書 (2008)) が、ばく露の詳細(xì)が不明であり、原著での確認(rèn)が困難 (1957年発刊の書籍の記述をACGIHが引用。他評価書はACGIHよりの再引用) であるため、信頼性の観點(diǎn)からも分類に使用するには不適切な知見と判斷した。この他、利用可能な情報(bào)はなく、ヒトで分類に利用可能な知見はない。 実験動物では、ラットに90日間又は2年間混餌投與、及びイヌ (ビーグル) に1年間強(qiáng)制 (カプセル) 経口投與した試験において、區(qū)分2に該當(dāng)する用量 (15-93 mg/kg/day) で、貧血様所見 (赤血球數(shù)、ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット値の減少など) が認(rèn)められ、血液毒性による二次的影響と考えられる所見 (ヘモジデリン沈著、髄外造血、色素沈著、うっ血) が脾臓、肝臓、腎臓の各臓器にみられた (NITE初期リスク評価書 (2008)、EU-RAR (2007))。同様の所見はマウスに90日間又は78週間混餌投與試験でも區(qū)分2の範(fàn)囲內(nèi)から區(qū)分外の高用量 (73- >110 mg/kg/day) で認(rèn)められ (NITE初期リスク評価書 (2008)、EU-RAR (2007))、さらに厚生労働省委託によるラット及びマウスを用いた13週間又は2年間混餌投與試験でも、區(qū)分2の用量範(fàn)囲 (12-93 mg/kg/day) における貧血所見及び脾臓、肝臓、腎臓への二次的影響が確認(rèn)されている (厚生労働省委託がん原性試験結(jié)果 (Access on May 2014))。一方、ラットに28日間強(qiáng)制経口投與した試験において、區(qū)分2のほぼ上限値 (333 mg/kg/day: 90日換算 (103 mg/kg/day)) の用量で、腎臓に重量増加とともに尿細(xì)管の変性がみられた (NITE初期リスク評価書 (2008)、EU-RAR (2007)) との記述より、「腎臓」を標(biāo)的臓器に加えることとした。 以上より、區(qū)分2 (血液系、腎臓) に分類した。なお、舊分類は冒頭のヒトでの職業(yè)ばく露による影響を中心に分類した結(jié)果であった。
吸引性呼吸器有害性
データ不足のため分類できない。