急性毒性
経口
【分類根拠】 (1)~(3) より、區(qū)分4とした。
【根拠データ】 (1) ラットのLD50:約 320 mg/kg (雄: 315 mg/kg、雌: 327 mg/kg) (SIDS (2004)) (2) ラットのLD50:425~1,460 mg/kg (PATTY (6th, 2012)) (3) ラットのLD50:485 mg/kg (環(huán)境省リスク評価第3巻:暫定的有害性評価シート (2004))
経皮
【分類根拠】 (1)、(2) より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1) ウサギのLD50:> 2,000 mg/kg (SIDS (2004)) (2) ラットのLD50:5,000 mg/kg (SIDS (2004))
吸入: ガス
【分類根拠】 GHSの定義における固體であり、ガイダンスの分類対象外に相當(dāng)し、區(qū)分に該當(dāng)しない。
吸入: 蒸気
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
吸入: 粉じん及びミスト
【分類根拠】 (1)、(2) より、區(qū)分2とした。
【根拠データ】 (1) ラットのLC50 (4時間、粉じん) : 0.0405~0.108 mg/L (PATTY (6th, 2012)) (2) ラットのLC50 (4時間、蒸気?吸入性粉じん) : 0.170 mg/L、0.0185~0.18 mg/L (SIDS (2004))
【參考データ等】 (3) マウスのLC50 (2時間) : 0.01 mg/L (4時間換算値 : 0.00707 mg/L) (PATTY (6th, 2012)、環(huán)境省リスク評価第3巻:暫定的有害性評価シート (2004)、SIDS (2004))
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
【分類根拠】 (1)~(3) より、區(qū)分2とした。
【根拠データ】 (1) OECD TG 404に準(zhǔn)拠したウサギを用いた皮膚刺激性試験 (4時間半閉塞適用) で24/48/72時間の平均スコアは0.67-1.67であり、平均スコアが1.5を上回ったのは1/6例のみであった (SIDS (2004))。 (2) OECD TG 404に準(zhǔn)拠したウサギを用いた皮膚刺激性試験 (4時間半閉塞適用) で刺激性を認(rèn)めなかった (SIDS (2004))。 (3) 本物質(zhì)はウサギの皮膚に重度の刺激性を示す (PATTY (6th, 2012))。
【參考データ等】 (4) OECD TG 404に準(zhǔn)拠したウサギを用いた皮膚刺激性試験 (24時間半閉塞適用) で刺激性を示した (SIDS (2004))。 (5) ヒトにおいて本物質(zhì)は皮膚、眼、気道に強い腐食性を有する (SIDS (2004))。 (6) EU-CLP分類でSkin Corr. 1B (H314) に分類されている (EU CLP分類 (Access on July 2019))。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
【分類根拠】 (1)~(4) より、區(qū)分1とした。
【根拠データ】 (1) ウサギを用いた眼刺激性試験で24/48/72時間の平均スコアは角膜混濁:3、虹彩:2、結(jié)膜発赤:3、結(jié)膜浮腫:3であった (SIDS (2004))。 (2) 本物質(zhì)は皮膚、眼、気道に強い刺激性を有する (SIDS (2004))。 (3) 2系統(tǒng)のウサギを用いた眼刺激性試験で角膜、虹彩、結(jié)膜に影響を與え、重度の刺激性を示した (SIDS (2004))。 (4) 本物質(zhì)はウサギの眼に重度の刺激性を示す (PATTY (6th, 2012))。
【參考データ等】 (5) OECD TG 405に準(zhǔn)拠したウサギを用いた眼刺激性試験で刺激性 (Irritating) と報告されている (SIDS (2004))。
呼吸器感作性
【分類根拠】 (1) より、區(qū)分1とした。なお、新たな情報が得られたことにより區(qū)分を変更した。
【根拠データ】 (1) 本物質(zhì)は感作性を有し、ヒトにおいて喘息及び接觸性皮膚炎の報告がある (SIAP (2001))。
皮膚感作性
【分類根拠】 (1)~(3) より、區(qū)分1Aとした。
【根拠データ】 (1) 本物質(zhì)は感作性を有し、ヒトにおいて喘息及び接觸性皮膚炎の報告がある (SIAP (2001))。 (2) OECD TG 406に準(zhǔn)拠したモルモットを用いた皮膚感作性試験 (皮內(nèi)感作 : 0.01%、貼付感作 : 2%、惹起 : 1%)において陽性率100%を示した (SIDS (2004)) 。 (3) OECD TG 429に準(zhǔn)拠したマウス局所リンパ節(jié)試験 (LLNA ) において2.5%以上で陽性反応を認(rèn)めた (SIDS (2004))。
【參考データ等】 (4) モルモットを用いた皮膚感作性試験では陽性と陰性の結(jié)果がある (PATTY (6th, 2012))。 (5) EU-CLP分類でSkin Sens. 1 (H317) に分類されている (EU CLP分類 (Access on July 2019))。
生殖細胞変異原性
【分類根拠】 (1)、(2) よりin vivo、in vitro試験ともに陰性知見がみとめられたことから、ガイダンスにおける分類できないに相當(dāng)し、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1) in vivoでは、マウス骨髄の小核試験で陰性の報告がある (SIDS (2004)、PATTY (6th, 2012))。 (2) in vitroでは、細菌の復(fù)帰突然変異試験で陰性の報告がある (SIDS (2004)、PATTY (6th, 2012))。
発がん性
【分類根拠】 國際機関による既存分類もなく、データ不足のため分類できない。
【參考データ等】 (1) ラットに本物質(zhì)10 mgを餌に混ぜて2年間投與した結(jié)果、乳腺の線維腺腫5例、子宮の橫紋筋肉腫1例、腸組織のリンパ肉腫1例、前立腺がん1例など腫瘍発生がみられたが、いずれも自然発生的な腫瘍で投與に関連した腫瘍発生ではないとされた (SIDS (2004))。 (2) ラット (25匹/性/群) に本物質(zhì)を3.5ヵ月間皮下投與し、20.5ヵ月間後に屠殺した結(jié)果、9例の局所壊死部位に肉腫が認(rèn)められ、原著者により刺激性影響によると考察された (SIDS (2004))。
生殖毒性
【分類根拠】 (1) より、母動物毒性がみられる用量において催奇形性はみられていないが、著床後胚吸収の増加、生存胎児數(shù)の減少がみられていることから區(qū)分2とした。
【根拠データ】 (1) 雌ラットの妊娠6~19日に強制経口投與した発生毒性試験において、母動物毒性 (被毛粗剛、流涎、呼吸の異常音、體重増加の抑制等) がみられた用量で、胚/胎児毒性 (著床後胚吸収の増加、生存胎児數(shù)の減少) がみられている (環(huán)境省リスク評価第3巻:暫定的有害性評価シート (2004)、SIDS (2004)、PATTY (6th, 2012))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (単回ばく露)
(4) ラットの単回経口投與試験において、300 mg/kg (區(qū)分1上限) 及びそれ以上の用量で、運動機能減退、嗜眠、筋緊張低下、反射喪失、立毛、速迫呼吸、體溫低下が認(rèn)められた。死亡例は325 mg/kgからみられた (SIDS (2004)、SIDS Dossier (2004))。 (5) ラットの4時間単回吸入ばく露試験において、本物質(zhì)の粉じん (蒸気を含む) 0.15 mg/L及びそれ以上の濃度で、立毛、あえぎ、鼻の出血と痂皮、眼窩周囲の痂皮、チアノーゼと悪液質(zhì)、反射減弱が認(rèn)められた。0.15 mg/L ばく露群での死亡は10例中4例であった。生存例及び死亡例の剖検結(jié)果では、肺水腫が認(rèn)められた ((SIDS (2004)、SIDS Dossier (2004))。0.15 mg/Lは、ガイダンスの粉じん/ミスト又は蒸気のいずれにおいても區(qū)分1に相當(dāng)する。
【分類根拠】 ヒトでは (1)~(3)、実験動物では (5) で吸入ばく露により、呼吸器への影響がみられている。また、実験動物では (4) の経口ばく露で、區(qū)分1上限の用量で麻酔作用を示す中樞神経系への影響がみられている。以上より、區(qū)分1 (呼吸器)、區(qū)分3 (麻酔作用) とした。舊分類は神経系も標(biāo)的臓器としていたが、根拠とされた影響は麻酔作用に包含されていると考えられるため、分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1) ヒトでは本物質(zhì)の急性ばく露の影響は、皮膚、眼粘膜、鼻腔、咽頭、気道の刺激である。本物質(zhì)の粉じん又は蒸気の吸入により、下部気道にまで達する刺激が生じる (SIDS (2004)、環(huán)境省リスク評価第3巻:暫定的有害性評価シート (2004)、BUA 125 (1993))。 (2) 工場での事故により本物質(zhì)の紛末のばく露を受けた54歳男性1名が、皮膚、眼、咽頭に刺激を生じ、その後に肺胞毛細血管でのガス交換の不全を伴う重篤な閉塞性肺癥候群を発癥したが、心機能には影響はみられず、20日後までには回復(fù)した (SIDS (2004)、BUA 125 (1993))。 (3) 事故で本物質(zhì)の粉じんのばく露を受けた2名の労働者が、皮膚に表在性の化學(xué)熱傷を生じ、1名は閉塞を伴う化膿性の気管支炎、もう1名は眼の熱傷も生じたが、肺機能への影響はみられなかった (環(huán)境省リスク評価第3巻:暫定的有害性評価シート (2004)、BUA 125 (1993))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (反復(fù)ばく露)
【分類根拠】 (1) より、ヒトにおいて吸入ばく露により呼吸器への影響、(2)、(3) より、ラットへの吸入ばく露により區(qū)分1の範(fàn)囲で呼吸器及び血液系への影響、(4) より、ラットへの経口投與により區(qū)分2の範(fàn)囲で肝臓及び血液系への影響がみられていることから、區(qū)分1 (呼吸器、血液系)、區(qū)分2 (肝臓) とした。なお、情報源を見直して検討した結(jié)果、舊分類から分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1) 本物質(zhì)のガス及び粉じんを吸入した労働者で下気道に達する刺激が現(xiàn)れて強い咳が出たとの報告がある。また、気管支炎及び気管支肺炎の発癥も報告されている (環(huán)境省リスク評価第3巻:暫定的有害性評価シート (2004))。 (2) ラットに0.01~0.25 mg/m3 (SIDSには蒸気と記載) を13週間 (6時間/日、5日/週) 吸入ばく露した試験において、0.25 mg/m3 (ガイダンス値換算: 0.0002 mg/L、區(qū)分1の範(fàn)囲) で気道の炎癥、鼻腔における好中球を含む黃色滲出液、內(nèi)腔への多形核好中球の出現(xiàn)、気管炎の増加、雄で泡沫マクロファージ及びリンパ球浸潤を伴う肺のうっ血の増加がみられている。病因は局所刺激によるというより感染癥起源であると原著者は考察している。しかし、SIDS (2004) では、鼻及び肺の変化は最高濃度で最も激しいため、ばく露による併発感染の悪化は排除できないとしている (SIDS (2004))。 (3) ラットに1.88 mg/m3 (蒸気と推定) (ガイダンス値換算: 0.001 mg/L、區(qū)分1の範(fàn)囲) を75日間 (4時間/日、5日/週) 吸入ばく露した試験において、眼及び上部気道粘膜の刺激、不活発、赤血球數(shù)減少、ヘモグロビン減少、體重増加抑制、死亡 (3/10例)、肝臓、腎臓及び心筋の顆粒狀の形態(tài)変化が報告されている (SIDS (2004)、環(huán)境省リスク評価第3巻:暫定的有害性評価シート (2004))。
(4) ラットに4~100 mg/kg/dayを28日間経口投與した試験において、4 mg/kg/day (90日換算: 4 mg/kg/day、區(qū)分1の範(fàn)囲) 以上で死亡がみられ、死亡動物で脾臓のリンパ濾胞の萎縮、胃炎、生存例で、胃粘膜のびらん、潰瘍、前胃粘膜の限局性乳頭腫増殖及び角質(zhì)増殖、20 mg/kg/day (90日換算: 6 mg/kg/day、區(qū)分1の範(fàn)囲) 以上で小腸におけるリンパ結(jié)節(jié)の活発な胚中心、100 mg/kg/day (90日換算: 31 mg/kg/day、區(qū)分2の範(fàn)囲) で肝細胞の空胞化、肝細胞核の多型化、體重及び摂餌量の減少、肝臓及び副腎重量増加、赤血球數(shù)、ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット値の低下、ALP活性の増加が報告されている (SIDS (2004))。
【參考データ等】 (5) ウサギに50~500 mg/kgの用量で21日間経皮適用した試験において、皮膚の局所影響 (皮膚刺激及び炎癥) が対照群を含む全ての投與群でみられ、50 mg/kg以上の雄で好中球の増加、150 mg/kg以上の雄で體重減少 (処置及び皮膚の傷害によるストレスによる影響を排除できない)、白血球數(shù)の増加、500 mg/kgの雌で體重減少が報告されている (SIDS (2004))。
誤えん有害性*
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
* JIS Z7252の改訂により吸引性呼吸器有害性から項目名が変更となった。