愛維莫潘概述制備方法作用機(jī)制藥效動(dòng)力學(xué)藥理作用藥物相互作用臨床應(yīng)用不良反應(yīng)專題中文名稱:愛維莫潘中文同義詞:愛維莫潘;2-((S)-2-芐基-3-((3R,4R)-4-(3-羥苯基)-3,4-二甲基哌啶-1-基)丙酰胺O)乙酸;2-([(2S)-2-([(3R,4R)-4-(3-羥基苯基)-3,4-二甲基哌啶-1-基]甲基)-3-苯基丙酰]氨基)乙酸;阿維莫泮;愛維莫潘、艾維莫潘雜質(zhì);愛維莫泮英文名稱:Alvimopan英文同義詞:2-([(2S)-2-([(3R,4R)-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethylpiperidin-1-yl]methyl)-3-phenylpropanoyl]amino)aceticacid;N-[(2S)-2-[[(3R,4R)-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-diMethyl-1-piperidinyl]Methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl]glycine;2-((S)-2-benzyl-3-((3R,4R)-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-diMethylpiperidin-1-yl)propanaMido)aceticacid;AlviMopan(ADL8-2698);170098-38-1(Dihydrate);Alvimopananhydrous;Glycine,N-((2S)-2-(((3R,4R)-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidinyl)methyl)-1-oxo-3-phenylpropyl)-;Ly246736CAS號(hào):156053-89-3分子式:C25H32N2O4分子量:424.53EINECS號(hào):1312995-182-4相關(guān)類別:醫(yī)藥中間體;小分子抑制劑;對照品-雜質(zhì)對照品;藥物試劑;G蛋白偶聯(lián)受體&G蛋白;原料藥;Aromatics;ChiralReagents;Intermediates&FineChemicals;PharmaceuticalsMol文件:156053-89-3.mol愛維莫潘性質(zhì)沸點(diǎn)684.1±55.0°C(Predicted)密度1.166±0.06g/cm3(Predicted)酸度系數(shù)(pKa)3.39±0.10(Predicted)愛維莫潘用途與合成方法概述愛維莫潘(alvimopan)，化學(xué)名為2-[[(2S)-2-[[(3R,4R)-4-(3-羥基苯基)-3,4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙酰]氨基]乙酸二水合物，是英國葛蘭素史克公司(GSK)與美國阿道羅公司(Adolor)聯(lián)合開發(fā)的高選擇性外周型阿片受體拮抗藥，2008年5月由美國FDA批準(zhǔn)上市，用于促進(jìn)大腸或小腸部分切除Ⅰ期吻合術(shù)后患者胃腸道功能的恢復(fù)。由于本品可選擇性抑制胃腸道阿片受體，不會(huì)降低型阿片受體激動(dòng)藥的中樞鎮(zhèn)痛作用，故不影響阿片類藥物全身性用藥的鎮(zhèn)痛作用，安全性和耐受性良好。制備方法1.以3-[(3R,4R)-3,4-二甲基哌啶-4-基]苯酚和2-芐基丙烯酸乙酯為原料，經(jīng)Michael加成反應(yīng)制得2-芐基-3-[(3R,4R)-4-(3-羥基苯基)-3,4-二甲基哌啶-1-基]丙酸乙酯，然后經(jīng)水解、縮合、手性柱制備分離、水解得愛維莫潘。該法各步產(chǎn)物均需柱色譜純化；另外Michael加成反應(yīng)生成約50％的光學(xué)異構(gòu)體需在縮合步驟經(jīng)手性制備分離除去，操作繁瑣，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。2.用3-[(3R,4R)-3,4-二甲基哌啶-4-基]苯酚依次經(jīng)丙烯酸甲酯加成、強(qiáng)堿二異丙基氨基鋰(LDA)作用下溴芐取代、成鹽制得(S)-2-芐基-3-[(3R,4R)-4-(3-羥基苯基)-3,4-二甲基哌啶-1-基]丙酸乙酯鹽酸鹽，3水解得(S)-2-芐基-3-[(3R,4R)-4-(3-羥基苯基)-3,4-二甲基哌啶-1-基]丙酸一水合物，再與甘氨酸異丁酯對甲苯磺酸鹽縮合得2-[[(2S)-2-[[(3R,4R)-4-(3-羥基苯基)-3,4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙酰]-氨基]乙酸異丁酯，然后水解得愛維莫潘。作用機(jī)制在腸反射中有3種阿片受體μ,κ,δ調(diào)節(jié)胃腸功能。μ阿片樣受體是胃腸運(yùn)動(dòng)和腸運(yùn)輸時(shí)間的主要受體,通過多種信號(hào)途徑包括K+離子通道、膜超極化、抑制Ca2+離子通道以及減少環(huán)腺苷酸(cAMP)的量,以達(dá)到腸叢肌的細(xì)胞作用。阿片類藥物與腸道阿片受體結(jié)合,使腸蠕動(dòng)緩慢,增加腸壁平滑肌的肌張力及非蠕動(dòng)性收縮。手術(shù)創(chuàng)傷也可刺激分泌內(nèi)源性阿片肽,與胃腸道μ阿片受體結(jié)合抑制胃腸道活動(dòng)。外源性及內(nèi)源性因素刺激μ阿片受體激活,導(dǎo)致胃腸功能障礙。本品為外周μ阿片受體拮抗劑,可選擇性與胃腸壁上的μ阿片受體結(jié)合,抑制受體激活對腸系膜傳輸活動(dòng)的刺激。同時(shí),本品與其他非阿片受體如腎上腺素受體(α1,α2,β),多巴胺受體(D1,D2),苯二氮類受體,5-羥色胺受體,組胺受體(H1)及γ-氨基丁酸以及毒蕈堿受體等無生物親和性。藥效動(dòng)力學(xué)藥動(dòng)學(xué)口服愛維莫潘的生物利用度極差,僅為6%,絕大部分藥物處于胃腸道中,保證藥物在局部發(fā)揮作用。人體口服愛維莫潘12mg后,少量吸收,Cmax為14ng·ml-1,tmax為1.5~3.0h,t1/2為1.3h。藥物吸收后,迅速被清除,藥物不能透過血腦屏障。藥物在腸道菌作用下部分被代謝,肝臟不參加藥物代謝,原藥及代謝產(chǎn)物經(jīng)糞便排除。藥理作用在體外使用放射配體法,本品對μ受體親和性比對δ受體和κ受體高(Ki分別為0.77,4.4,40nmol·L-1)。放射性標(biāo)記的本品和克隆人體μ阿片樣受體具有高親和性,KD值為0.35nmol·L-1。本品可抑制μ阿片樣受體與[35S]-GTPγS結(jié)合,μ阿片樣受體可減少cAMP的量,本品對其具有拮抗作用。將[3H]納洛酮或者[3H]嗎啡與[3H]本品與人體μ阿片樣受體結(jié)合比較,[3H]本品解離率較慢,說明與受體親和性較高。在動(dòng)物模型中評(píng)價(jià)了本品對外周和中樞μ阿片樣受體拮抗作用,研究證明本品對嗎啡誘導(dǎo)的小鼠胃腸功能障礙具有長效抑制作用。本品僅在高劑量下抑制嗎啡的鎮(zhèn)痛作用,在非常高的血藥濃度時(shí)才通過血腦屏障。結(jié)果顯示,本品與外周受體作用是中樞受體的200倍,說明其主要對外周μ阿片樣受體具有拮抗作用。使用小鼠炭末灌胃法評(píng)價(jià)本品的藥理作用,研究結(jié)果顯示其具有外周拮抗作用而無中樞拮抗作用,對嗎啡誘導(dǎo)的超過8h的便秘有治療作用。使用戒斷嗎啡后誘導(dǎo)的跳躍行為進(jìn)行評(píng)價(jià),本品并不能改變嗎啡的止痛作用。本品經(jīng)口服給藥,生物利用度很低,人僅為6%。本品主要以兩性分子形式存在,因此該分子特征阻止本品在胃腸道吸收或透過血-腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。藥物相互作用體外研究顯示,本品及其代謝物對CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP3A4,CYP2D6和CYP2E1無抑制作用,對CYP1A2,CYP2B6,CYP2C9,CYP2C19和CYP3A4無誘導(dǎo)作用。理論上,對CYP酶抑制或誘導(dǎo)的藥物與本品合并用藥無影響,但目前尚無臨床研究數(shù)據(jù)證明。本品及其代謝物是p-糖蛋白的作用底物,目前尚無關(guān)于本品與p-糖蛋白強(qiáng)抑制劑(例維拉帕米、環(huán)孢菌素、伊曲康唑、奎寧、地爾硫、芐普地爾等)合并用藥的臨床研究。群體藥動(dòng)學(xué)分析顯示合并使用酸性阻滯劑或抗生素并不影響本品的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。本品代謝物血藥濃度偏低,而代謝物并無藥效作用,因此無影響。臨床中靜滴嗎啡,合并使用本品,對嗎啡及其代謝物嗎啡-6-葡萄糖醛酸的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無影響。臨床應(yīng)用1.用于治療術(shù)后腸梗阻；2.阿片誘導(dǎo)的腸功能障礙。不良反應(yīng)最常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐及低血壓。有關(guān)愛維莫潘的概述、制備方法、藥理作用、臨床應(yīng)用等是由Chemicalbook的丁紅編輯整理。（2015-12-21）