156053-89-3
中文名稱
愛維莫潘
英文名稱
Alvimopan
CAS
156053-89-3
分子式
C25H32N2O4
分子量
424.53
MOL 文件
156053-89-3.mol
更新日期
2024/11/01 11:27:04
156053-89-3 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
阿維莫泮愛維莫潘
2-((S)-2-芐基-3-((3R,4R)-4-(3-羥苯基)-3,4-二甲基哌啶-1-基)丙酰胺O)乙酸
2-([(2S)-2-([(3R,4R)-4-(3-羥基苯基)-3,4-二甲基哌啶-1-基]甲基)-3-苯基丙酰]氨基)乙酸
英文別名
Ly246736Alvimopan
Unii-Q153V49p3z
Alvimopan anhydrous
AlviMopan (ADL 8-2698)
170098-38-1 (Dihydrate)
trans-3,4-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl) piperidine
2-((S)-2-Benzyl-3-((3R,4R)-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethylpiperidin-1-yl)propanamido)acetic a
2-((S)-2-benzyl-3-((3R,4R)-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-diMethylpiperidin-1-yl)propanaMido)acetic acid
N-[(2S)-2-[[(3R,4R)-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-diMethyl-1-piperidinyl]Methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl]glycine
所屬類別
原料藥：胃腸動(dòng)力藥物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)200-204°C
沸點(diǎn)684.1±55.0 °C(Predicted)
密度1.166±0.06 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件2-8°C
溶解度DMSO（微溶）、甲醇（微溶、超聲處理、加熱）
酸度系數(shù)(pKa)3.39±0.10(Predicted)
形態(tài)固體
顏色白色
常見問題列表
概述
愛維莫潘 (alvimopan)，化學(xué)名為 2-[[(2S)-2-[[(3R,4R)-4-(3- 羥基苯基 )-3,4- 二甲基哌啶 -1-基 ] 甲基 ]-3- 苯基丙酰 ] 氨基 ] 乙酸二水合物，是英國葛蘭素史克公司 (GSK) 與美國阿道羅公司(Adolor) 聯(lián)合開發(fā)的高選擇性外周 型阿片受體拮抗藥，2008 年 5 月由美國 FDA 批準(zhǔn)上市，用于促進(jìn)大腸或小腸部分切除Ⅰ期吻合術(shù)后患者胃腸道功能的恢復(fù)。由于本品可選擇性抑制胃腸道阿片受體，不會(huì)降低 型阿片受體激動(dòng)藥的中樞鎮(zhèn)痛作用，故不影響阿片類藥物全身性用藥的鎮(zhèn)痛作用，安全性和耐受性良好。制備方法
1.以 3-[(3R,4R)-3,4- 二甲基哌啶 -4- 基 ] 苯酚 和 2- 芐基丙烯酸乙酯為原料，經(jīng)Michael 加成反應(yīng)制得 2- 芐基 -3-[(3R,4R)-4-(3- 羥基苯基 )-3,4- 二甲基哌啶 -1- 基 ] 丙酸乙酯，然后經(jīng)水解、縮合、手性柱制備分離、水解得愛維莫潘。該法各步產(chǎn)物均需柱色譜純化 ；另外 Michael 加成反應(yīng)生成約 50％的光學(xué)異構(gòu)體需在縮合步驟經(jīng)手性制備分離除去，操作繁瑣，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
2.用3-[(3R,4R)-3,4- 二甲基哌啶 -4- 基 ] 苯酚 依次經(jīng)丙烯酸甲酯加成、強(qiáng)堿二異丙基氨基鋰(LDA) 作用下溴芐取代、成鹽制得 (S)-2- 芐基 -3-[(3R,4R)-4-(3- 羥基苯基 )-3,4- 二甲基哌啶 -1-基 ] 丙酸乙酯鹽酸鹽，3 水解得 (S)-2- 芐基 -3-[(3R,4R)-4-(3- 羥基苯基 )-3,4- 二甲基哌啶 -1-基 ] 丙酸一水合物，再 與甘氨酸異丁酯對(duì)甲苯磺酸鹽縮合得 2-[[(2S)-2-[[(3R,4R)-4-(3- 羥基苯基 )-3,4- 二甲基哌啶 -1- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基丙酰 ]-氨基 ] 乙酸異丁酯，然后水解得愛維莫潘。
作用機(jī)制
在腸反射中有 3種阿片受體 μ, κ, δ調(diào)節(jié)胃腸 功能。 μ阿片樣受體是胃腸運(yùn)動(dòng)和腸運(yùn)輸時(shí)間的主要受體, 通過多種信號(hào)途徑包括 K+離子通道 、膜超極化 、抑制 Ca2 +離子通道以及減少環(huán)腺苷酸 (cAMP)的量 , 以達(dá)到腸叢肌的細(xì)胞作用。阿片類藥物與腸道阿片受體結(jié)合 , 使腸蠕動(dòng)緩慢 , 增加腸壁平滑肌的肌張力及非蠕動(dòng)性收縮。手術(shù)創(chuàng)傷也可刺激分泌內(nèi)源性阿片肽 , 與胃腸道 μ阿片受體結(jié)合抑制胃腸道活動(dòng)。外源性及內(nèi)源性因素刺激 μ阿片受體激活 , 導(dǎo)致胃腸功能障礙 。本品為外周 μ阿片受體拮抗劑 , 可選擇性與胃腸壁上的 μ阿片受體結(jié)合 ,抑制受體激活對(duì)腸系膜傳輸活動(dòng)的刺激。同時(shí),本品與其他非阿片受體如腎上腺素受體 (α1, α2, β), 多巴胺受體 (D1, D2),苯二氮類受體, 5-羥色胺受體, 組胺受體 (H1)及γ-氨基丁酸以及毒蕈堿受體等無生物親和性。藥效動(dòng)力學(xué)
藥動(dòng)學(xué)口服愛維莫潘的生物利用度極差 ,僅為6% , 絕大部分藥物處于胃腸道中 ,保證藥物在局部發(fā)揮作用 。人體口服愛維莫潘12mg 后 , 少量吸收 , Cmax為14ng·ml-1 , tmax為1.5~3.0h ,t1/2 為1.3h 。 藥物吸收后 ,迅速被清除 ,藥物不能透過血腦屏障。藥物在腸道菌作用下部分被代謝 , 肝臟不參加藥物代謝 ,原藥及代謝產(chǎn)物經(jīng)糞便排除。藥理作用
在體外使用放射配體法 , 本品對(duì) μ受體親和性比對(duì) δ受體和 κ受體高 (Ki分別為 0.77, 4.4,40 nmol·L-1)。放射性標(biāo)記的本品和克隆人體 μ阿片 樣受體具有高親和性 , KD值為 0.35nmol·L-1。本品可抑制 μ阿片樣受體與 [3 5S] -GTPγS結(jié)合 , μ阿片樣受體可減少 cAMP的量 , 本品對(duì)其具有拮抗作用。將 [3H]納洛酮或者 [3H]嗎啡與 [3H]本品與人體 μ阿片樣受體結(jié)合比較 , [3H] 本品解離率較慢 , 說明與受體 親和性較高。在動(dòng)物模型中評(píng)價(jià)了本品對(duì)外周和中樞 μ阿片樣受體拮抗作用, 研究證明本品對(duì)嗎啡誘導(dǎo)的小鼠胃腸功能障礙具有長(zhǎng)效抑制作用。本品僅在高劑量下抑制嗎啡的鎮(zhèn)痛作用 ,在非常高的血藥濃度時(shí)才通過血腦屏障 。結(jié)果顯示, 本品與外周受體作用是中樞受體的 200倍 ,說明其主要對(duì)外周 μ阿片樣受體具有拮抗作用。使用小鼠炭末灌胃法評(píng)價(jià)本品的藥理作用, 研究結(jié)果顯示其具有外周拮抗作用而無中樞拮抗作用 , 對(duì)嗎啡誘導(dǎo)的超過 8 h的便秘有治療作用 。使用戒斷嗎啡后誘導(dǎo)的跳躍行為進(jìn)行評(píng)價(jià) , 本品并不能改變嗎啡的止痛作用。本品經(jīng)口服給藥,生物利用度很低, 人僅為 6%。本品主要以兩性分子形式存在, 因此該分子特征阻止本品在胃腸道吸收或透過血 -腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
藥物相互作用
體外研究顯示,本品及其代謝物對(duì)CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP3A4,CYP2D6和CYP2E1無抑制作用,對(duì)CYP1A2,CYP2B6,CYP2C9,CYP2C19和CYP3A4無誘導(dǎo)作用。理論上,對(duì)CYP酶抑制或誘導(dǎo)的藥物與本品合并用藥無影響,但目前尚無臨床研究數(shù)據(jù)證明。本品及其代謝物是p-糖蛋白的作用底物,目前尚無關(guān)于本品與p-糖蛋白強(qiáng)抑制劑(例維拉帕米、環(huán)孢菌素、伊曲康唑 、奎寧 、地爾硫、芐普地爾等)合并用藥的臨床研究。群體藥動(dòng)學(xué)分析顯示合并使用酸性阻滯劑或抗生素并不影響本品的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。本品代謝物血藥濃度偏低,而代謝物并無藥效作用,因此無影響。
臨床中靜滴嗎啡,合并使用本品,對(duì)嗎啡及其代謝物嗎啡 -6-葡萄糖醛酸的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無影響 。臨床應(yīng)用
1.用于治療術(shù)后腸梗阻；2.阿片誘導(dǎo)的腸功能障礙。
不良反應(yīng)
最常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐及低血壓。有關(guān)愛維莫潘的概述、制備方法、藥理作用、臨床應(yīng)用等是由Chemicalbook的丁紅編輯整理。（2015-12-21）