二氟尼柳概述藥動學(xué)合成路線臨床應(yīng)用注意事項不良反應(yīng)用法與用量中文名稱:二氟尼柳中文同義詞:5-(2,4-二氟苯基)水楊酸;2’,4’-二氟-4-羥基-[1,1’-聯(lián)苯]-3-羧酸;二氟尼柳;二氟苯水楊酸;氟苯水楊酸英文名稱:Diflunisal英文同義詞:DIFLUSINAL;LABOTEST-BBLT00771921;2',4'-DIFLUORO-4-HYDROXY[1,1'-BIPHENYL]-3-CARBOXYLICACID;2',4'-DIFLUORO-4-HYDROXY-BIPHENYL-3-CARBOXYLICACID;5-[2,4-DIFLUOROPHENYL]SALICYLICACID;[1,1'-Biphenyl]-3-carboxylicacid,2',4'-difluoro-4-hydroxy-;1’-biphenyl)-3-carboxylicacid,2’,4’-difluoro-4-hydroxy-(;1’-biphenyl]-3-carboxylicacid,2’,4’-difluoro-4-hydroxy-[CAS號:22494-42-4分子式:C13H8F2O3分子量:250.2EINECS號:245-034-9相關(guān)類別:對照品;非甾體抗炎藥;抗炎藥;其他獸藥標(biāo)準(zhǔn)品;小分子抑制劑;醫(yī)藥原料;Fluorobenzene;Aromatics;FluorescentLabels&Indicators;Intermediates&FineChemicals;Pharmaceuticals;DOLOBID;解熱鎮(zhèn)痛類;神經(jīng)系統(tǒng)用藥;食品添加劑;合成Mol文件:22494-42-4.mol二氟尼柳性質(zhì)熔點207-209?C沸點386.9±42.0°C(Predicted)密度1.3505(estimate)儲存條件Refrigerator溶解度Practicallyinsolubleinwater,solubleinethanol(96percent).Itdissolvesindilutesolutionsofalkalihydroxides.酸度系數(shù)(pKa)pKa3.3(H2OI=0.1)(Uncertain)形態(tài)neat水溶解性6.186mg/L(24.99ºC)CAS數(shù)據(jù)庫22494-42-4(CASDataBaseReference)NIST化學(xué)物質(zhì)信息Diflunisal(22494-42-4)二氟尼柳用途與合成方法概述二氟尼柳（diflunisal），是一種非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥,為阿司匹林最具前途的替代品。臨床上用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、扭傷、勞損和鎮(zhèn)痛。研究表明二氟尼柳與布洛芬治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與退行性關(guān)節(jié)炎都有相當(dāng)?shù)寞熜?。觀察中還發(fā)現(xiàn)二氟尼柳對提高類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的握力以及緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及退行性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)痛及壓痛明顯優(yōu)于布洛芬。同時二氟尼柳對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者類風(fēng)濕因子滴定度及晨僵有下降及緩解作用，二氟尼柳的鎮(zhèn)痛作用為阿司匹林的7.5～13倍，解熱作用為阿司匹林的1.4倍，其治療作用強度約為阿司匹林的3倍，因而適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎以及肌肉扭傷、勞損、半月板手術(shù)、矯形外科和口腔外科以及原發(fā)性痛經(jīng)引起的中度疼痛,值得臨床推廣應(yīng)用。二氟尼柳是美國MerckSharp&Dohme公司以氟尼柳(flunisal)為先導(dǎo)化合物，從500多個水楊酸衍生物中篩選出來的，于1975年上市。目前是默克公司年銷售額超1億美元的品種之一，并且已在英、美、日、意、法等70多個國家上市,歷版美國藥典和英國藥典均有收載，我國已有二氟尼柳片劑和二氟尼柳膠囊批準(zhǔn)生產(chǎn)。藥動學(xué)本品口服吸收良好，服后2～3h血藥濃度達高峰，半衰期與給藥劑量成正比，大約8～12h，血漿蛋白結(jié)合率90%?？诜?25mg,用3～4d,500mg用7～9d。消除半衰期125mg為7～8h,500mg為15h。在正常人體內(nèi)與血漿蛋白結(jié)合率高達98%～99%。哺乳婦女乳汁中的含量為血藥濃度的2%～7%,在體內(nèi)不被代謝成水楊酸,80%～95%的藥物72～96h以2種可溶性葡萄苷酸結(jié)合物從尿中排出。合成路線4-(2'，4'-二氟苯基)苯酚經(jīng)Kolbe-Schmitt羧化合成二氟尼柳。操作步驟：在反應(yīng)瓶中加入KHCO3和4-(2'，4'-二氟苯基)苯酚0．5g(2.43mmol)，混合均勻后通入CO2，置微波反應(yīng)器(220W)中，攪拌下于設(shè)定溫度反應(yīng)一定時間。降溫至80℃，過濾，濾餅用沸水溶解，趁熱抽濾，濾餅用少量沸水洗滌，合并濾液與洗滌液，用稀鹽酸調(diào)至pH7，冷卻至室溫，用三氯乙烯(3×20mL)萃取，水層加熱澄清后用稀鹽酸調(diào)至pH2，冷卻至室溫，析出沉淀，抽濾，濾餅用冰水洗滌至中性，于70℃真空干燥8h得白色固體二氟尼柳。圖1為二氟尼柳的合成路線臨床應(yīng)用本品可以抑制前列腺素的合成，發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎及解熱作用。用于骨及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的輕、中度疼痛的鎮(zhèn)痛，也用于半月板、矯形外科手術(shù)后的止痛及關(guān)節(jié)、肌肉扭傷性和癌性疼痛，給藥1h顯效，可持續(xù)8～12h。還可用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。有關(guān)二氟尼柳的概述、藥動學(xué)、合成路線、臨床應(yīng)用、注意事項等是由Chemicalbook的鮑泉編輯整理。（2016-01-22）注意事項1.與氫氯噻嗪、吲哚美辛、對乙酰氨基酚合用，可增加這些藥物的血漿濃度。2.長期應(yīng)用可引起腎功能損害及藥物蓄積，因此腎功能不全者應(yīng)減量慎用。3.心功能不全、高血壓、水腫、消化性潰瘍及出血者禁用，孕婦及哺乳期婦女禁用。4.對本品及乙酰水楊酸過敏者禁用。5.與抗凝劑同服，可延長凝血時間。不良反應(yīng)1.消化系統(tǒng)：食欲減退、惡心、腹痛、腹脹、腹瀉和便秘等。2.神經(jīng)系統(tǒng)：眩暈、頭痛、疲乏、失眠、嗜睡等。3.其他：偶見皮疹、水腫、鼻炎、耳鳴、短暫視覺障礙等。用法與用量對于不同點癥狀本品用量不一樣。1.鎮(zhèn)痛：開始服1g，以后每8～12h0.5g。2.骨關(guān)節(jié)炎：每日0.5～1g，分次服用，維持量1d不超過1.5g?；瘜W(xué)性質(zhì)晶體。熔點210-211℃，難溶于水。用途解熱鎮(zhèn)痛藥，適用于輕中度疼痛。也是消化系統(tǒng)用藥。用途主要用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，背、肩、膝、頸部勞損或扭傷及腫瘤術(shù)后引起的疼痛等生產(chǎn)方法4-（2',4'-二氟苯基）苯酚經(jīng)二氧化碳羧化可制得該品。中間體4-（2'，4'-二氟苯胺）苯酚按下述路線合成。