鹽酸蘆氟沙星背景及概述藥理作用合成路線藥代動力學(xué)臨床評價(jià)適應(yīng)癥規(guī)格用法用量不良反應(yīng)藥物相互作用注意事項(xiàng)禁忌孕婦及哺乳期婦女用藥兒童用藥老年患者用藥主要參考資料專題中文名稱:鹽酸蘆氟沙星中文同義詞:2,3-二氫-9-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噻嗪-6-羧酸鹽酸鹽;鹽酸蘆氟沙星;鹽酸蘆氟沙英文名稱:Rufloxacinhydrochloride英文同義詞:RUFLOXACINHCL;RUFLOXACINHYDROCHLORIDE;7h-pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzothiazine-6-carboxylicacid,2,3-dihydro-9-fluoro-1;mf-934;RUFLOXACINHYDROCHLORIDE(SUBJECTTOPATENTFREE);2,3-Dihydro-9-fluoro-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzothiazine-6-carboxylicacidhydrochloride;3-dihydro-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1;4-benzothiazine-6-carboxylicacidCAS號:106017-08-7分子式:C17H19ClFN3O3S分子量:399.87EINECS號:相關(guān)類別:Mol文件:106017-08-7.mol鹽酸蘆氟沙星性質(zhì)熔點(diǎn)322-324℃形態(tài)Off-whitetolightgreencrystallinesolid.CAS數(shù)據(jù)庫106017-08-7(CASDataBaseReference)鹽酸蘆氟沙星用途與合成方法背景及概述自1962年萘啶酸問世以來，人們已經(jīng)合成了數(shù)以萬計(jì)的喹諾酮類化合物并對其活性進(jìn)行了評估。在其母核（喹諾酮核和1，8-萘啶酮核）的基礎(chǔ)上，通過結(jié)構(gòu)改造，如6-和7-位分別引入氟原子和環(huán)胺基以及1-位連接不同的取代基（環(huán)丙基和氟代苯基等），從而使這類藥物的抗菌活性不斷得到改善且普遍具有良好的耐受性。分子結(jié)構(gòu)的優(yōu)化使喹諾酮的體外活性、抗菌譜及藥動學(xué)性質(zhì)更加理想。近年來最重要的進(jìn)展之一為新開發(fā)的喹諾酮如格帕沙星對革蘭陽性菌，尤其對肺炎鏈球菌的活性顯著提高，這些藥物已成為目前臨床上對付呼吸道感染的有力武器。繼含氧三環(huán)氟喹諾酮藥氧氟沙星、左氟沙星上市后，又一個(gè)含硫新三環(huán)氟喹諾酮藥鹽酸蘆氟沙星于1992年在意大利上市。鹽酸蘆氟沙星為三環(huán)類喹諾酮類藥物，對革蘭陰性菌具良好抗菌作用，包括大腸埃希菌、傷寒沙門菌、志賀菌屬、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌等均具有較強(qiáng)的抗菌活性’對葡萄球菌屬、溶血性鏈球菌等革蘭陽性球菌也有一定的抗菌作用，臨床上用于敏感菌引起的呼吸道感染、泌尿道感染。鹽酸蘆氟沙星體外抗菌活性略遜于氧氟沙星、環(huán)丙沙星，但體內(nèi)抗菌活性與后兩者相近，某些抗菌活性還強(qiáng)于后兩者，其半衰期長達(dá)35～40h，對細(xì)菌性慢性支氣管炎治愈率100%，對細(xì)菌性前列腺炎有效率達(dá)92%。鹽酸蘆氟沙星易滲入體液包括前列腺、胸腔、腹腔液和分泌液，藥物在血漿中消除半哀期大于30h，血藥濃度高，持續(xù)時(shí)間長，口服1次/天，連續(xù)服藥4d~5d，可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度，在體內(nèi)不產(chǎn)生積蓄作用，不影響茶堿代謝，不產(chǎn)生結(jié)晶尿，不和其它抗菌劑產(chǎn)生交叉耐藥性，不易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。藥理作用本品通過抑制細(xì)菌的DNA螺旋酶。使其DNA合成受阻而起殺菌作用。對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有很好的藥理活性。對金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、傷寒沙門菌、不動桿菌在體內(nèi)的藥理活性大于在體外的抗菌活性。合成路線路線1：以2,3,4,5-四氟苯甲酸乙酯（2）為起始原料，經(jīng)草酰氯氯代后與3-（二乙基氨基）-2-丙烯酸乙酯縮合得到中間體10，該中間體與2-氨基乙硫醇胺解后環(huán)合得到中間體12，再與N-甲基哌嗪進(jìn)行N-烴化，酸性條件下水解并成鹽，共6步反應(yīng)制得目標(biāo)化合物1，目標(biāo)化合物總收率為43.2%，如圖所示：路線2：以2,3,4,5-四氟苯甲酸乙酯（2）為起始原料，經(jīng)氯化亞砜氯代，與丙二酸二乙酯縮合，N-烴化，與N,N-二甲基-二甲氧基甲縮醛縮合、胺解得中間體7，中間體7在氫化鈉作用下環(huán)合、酯水解并成鹽，共7步得到鹽酸蘆氟沙星；或者是中間體7在氟化鉀作用下環(huán)合生成中間體8，再經(jīng)氫化鈉環(huán)合得到目標(biāo)化合物1，具體反應(yīng)路線如下：路線3：以2,3,4-三氟硝基苯（15）為起始原料，用2-巰基乙醇取代得16，再還原成17，成鹽得18，縮合得19，19用Golod-Jacobs方法，與EMME縮合，接著環(huán)合得20，然后用HBF4螯合，再甲哌化、水解、成鹽獲得1，具體反應(yīng)路線如下：藥代動力學(xué)口服后，在胃腸道吸收迅速而完全，2h即達(dá)血藥峰值，分布于皮膚、脂肪組織、肌肉、腹腔、肺實(shí)質(zhì)、腸道、泌尿道及前列腺等的藥物濃度，可高達(dá)血藥濃度的2～6倍，腦組織中藥物濃度低于血藥濃度。絕對生物利用度為60%～70%，血漿半衰期長達(dá)36h。連續(xù)給藥4～5d，血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，在體內(nèi)無蓄積作用。50%以上以原型從尿中排泄，1%自膽汁中排泄，其余部分通過腸壁分泌進(jìn)入腸道，從糞便中排出。臨床評價(jià)1.經(jīng)華西醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院等Ⅲ期臨床治療綜合性泌尿道感染，po首次400mg，然后維持劑量為200mg/d，連續(xù)治療7～14d，臨床癥狀改善率達(dá)97%；在蘆氟沙星和培氟沙星治療急性無并發(fā)癥膀胱炎的雙盲隨機(jī)多中心比較研究中，463例成年婦女中226例po單劑量蘆氟沙星400mg，237例po單劑量800mg培氟沙星，病人治療7～20d后，細(xì)菌學(xué)治愈率蘆氟沙星組和培氟沙星組分別為90%和84%；2.蘆氟沙星（83例），po，qd（劑量200mg，首次400mg）和氧氟沙星（80例），po，bid（劑量300mg），治療復(fù)雜性膀胱炎和上尿道感染，療程8d，結(jié)果細(xì)菌清除率蘆氟沙星92%，氧氟沙星81%，對于膀胱炎和尿路感染的臨床治愈率蘆氟沙星分別為78%和75%，氧氟沙星分別為76%和54%；3.在蘆氟沙星治療慢性細(xì)菌性前列腺炎的療效和安全性方面的開放、多中心研究中，60例患者，首日劑量400mg，以后200mg/d，療程4周，結(jié)果細(xì)菌學(xué)治愈率為79%，臨床治愈率為85%，總有效率為93%，耐受性良好，僅4例出現(xiàn)輕微副作用；4.比較蘆氟沙星（首日400mg，以后200mg/d，共5d）與環(huán)丙沙星（250mg，bid，共7d），對五官科感染包括反復(fù)發(fā)作性中耳炎、鼻竇炎、咽炎的療效，結(jié)果蘆氟沙星組103例總有效率為96%，環(huán)丙沙星組95例，總有效率為85%。適應(yīng)癥臨床用于肺炎、急慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張合并感染，急性扁桃體炎、急性咽喉炎、急慢性腎盂腎炎、急性膀胱炎、淋病、前列腺炎、急性菌痢、感染性腹瀉、沙門菌敗血癥、以及皮膚軟組織化膿感染等。規(guī)格片劑：100mg/片；膠囊劑：100mg/粒。用法用量成人首次給藥400mg，以后每次給藥200mg，早餐后口服藥1次，療程7～14d。急性膀胱炎、淋病療程5d，前列腺炎療程4周，或遵醫(yī)囑。不良反應(yīng)1.病人對蘆氟沙星的耐受性良好，僅少數(shù)病人出現(xiàn)胃腸道紊亂等消化系統(tǒng)反應(yīng)（3.22%），如上腹不適、惡心、嘔吐等；2.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)有頭痛（0.43%）、失眠癥（1.33%）。3.其他有疲勞等不良反應(yīng)（0.51%）和過敏反應(yīng)（0.51%）包括皮疹、皮膚瘙癢，偶可發(fā)生滲出性多性紅斑及血管神經(jīng)性水腫。嚴(yán)重者可見舌腫大、聲帶水腫、呼吸困難、休克等。藥物相互作用1.避免與含鎂及鋁等抗酸藥同時(shí)服用。2.尿堿化劑可減低本品在尿中的溶解度，導(dǎo)致結(jié)晶尿和腎毒性3.與環(huán)孢素合用時(shí)可使其血藥濃度升高，須監(jiān)測環(huán)孢素血濃度并調(diào)整劑量。4.與抗凝藥華法林同用時(shí)可增強(qiáng)后者抗凝作用，合用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者的凝血酶原時(shí)間并調(diào)整劑量。5.與丙磺舒合用時(shí)可減少本品自腎小管分泌約50%，因本品血濃度增高而產(chǎn)生毒性。6.與咖啡因合用時(shí)可干擾咖啡因的代謝，導(dǎo)致其消除減少，血消除半衰期（T1/2?）延長，并產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，合用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者咖啡因的血藥濃度并調(diào)整劑量。注意事項(xiàng)1.使用喹諾酮類藥物后在陽光下照射可發(fā)生光敏反應(yīng)，引起小水泡、疹和色素沉著等皮膚反應(yīng)，因此用藥后不要進(jìn)行紫外線照射、日光浴或在陽光下曝曬。2.飲食可延緩藥物的吸收，空腹給藥生物利用度高，療效好。禁忌1.對喹諾酮類藥物過敏患者禁用本品。2.嚴(yán)重肝、腎功能損害及有癲癎、驚厥、精神病史者慎用。孕婦及哺乳期婦女用藥孕婦、哺乳婦女禁用本品。兒童用藥兒童禁用本品。老年患者用藥老年患者常有腎功能減退，因本品部分經(jīng)腎排出，需減量應(yīng)用。主要參考資料[1]劉明亮.喹諾酮的演變.國外醫(yī)藥：抗生素分冊，2006,2:69-75.[2]郭曉紅等.鹽酸蘆氟沙星的合成.藥物研究.2008,17(10):24-25.[3]王爾華等.鹽酸蘆氟沙星合成工藝研究.中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào).1997,28(1):5～8.[4]何同勝等.新型長效氟喹諾酮類新藥：鹽酸蘆氟沙星.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào).1997,16(3):130.[5]劉賀之,龍卿,宋殿坤主編.實(shí)用處方及非處方藥物大全.北京：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社.[6]廖名龍.鹽酸蘆氟沙星.中國新藥雜志.1998,7(2):102-103.[7]鹽酸蘆氟沙星膠囊說明書.用途用于大腸桿菌、痢疾桿菌、流感桿菌等的感染