為了發(fā)現(xiàn)潛在的抗腫瘤前藥,開(kāi)發(fā)了一種新型鬼臼拓?fù)洚悩?gòu)酶 II (Topo II) 抑制劑的合理設(shè)計(jì)策略,用于合成酯化和酰胺化取代的 4'-去甲基鬼臼毒素 (DMEP) 衍生物。首先,根據(jù)構(gòu)效關(guān)系、藥物組合原理和生物等排作用,環(huán)石蠟 4 位的 -COO- 和 -NH- 鍵取代基是提高 4'-去甲基表鬼臼毒素 (DMEP) 抗腫瘤活性的重要修飾方向。其次,從前藥原理的角度來(lái)看,DMEP 在 C-4 位點(diǎn)的酯化和酰胺化將是提高溶解度的兩種有用的結(jié)構(gòu)修飾。其次,從 Topo II-DNA 切割復(fù)合物中的活性口袋來(lái)看,通過(guò)與 Topo II 結(jié)合,選擇一系列具有藥理活性的雜環(huán)作為提高抗腫瘤活性的模塊。最后,為具有優(yōu)異生物活性的潛在 Topo II 抑制劑設(shè)計(jì)合成了 9 種新型酯化和酰胺化 DMEP 衍生物。方法和結(jié)果:所有新化合物均表現(xiàn)出有希望的體外抗腫瘤活性,尤其是 4-O-(2-吡嗪羧酸)-4'-去甲基鬼臼毒素 (化合物 1)。化合物 1 對(duì)腫瘤細(xì)胞系 HeLa(即 IC50 值為 0.60 ± 0.20 μM)、A549(即 IC50 值為 3.83 ± 0.08 μM)、HepG2(即 IC50 值為 1.21 ± 0.05 μM)和 BGC-823(即 IC50 值為 4.15 ± 1.13 μM)的抗腫瘤活性比臨床重要的鬼臼抗癌藥物依托泊苷(即 IC50 值分別為 15.32 ± 0.10、59.38 ± 0.77、67.25 ± 7.05 和 30.74 ± 5.13 μM)。結(jié)論:化合物 1 可通過(guò)強(qiáng)烈減少 Topo II-DNA 脫卡的松弛反應(yīng)來(lái)阻滯 HeLa 細(xì)胞周期 G2/M 并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。生物活性試驗(yàn)嚴(yán)格證明了合理藥物設(shè)計(jì)的正確性。
已經(jīng)合成了一系列 表鬼臼毒素或 4'-去甲基表鬼臼毒素的 C-4 羥基化和鹵代茴香糖衍生物,并評(píng)估了它們對(duì)人 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 II 的抑制活性以及它們導(dǎo)致細(xì)胞蛋白質(zhì)連接的 DNA 斷裂的活性?;衔?11-17 和 22 在引起 DNA 斷裂方面比依托泊苷更有效,而化合物 11-13、15、16 和 20 在抑制人類 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 II 方面與依托泊苷一樣活躍或更活躍。KB 細(xì)胞的細(xì)胞毒性似乎與它們抑制 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 II 和導(dǎo)致細(xì)胞中蛋白質(zhì)連接的 DNA 斷裂的能力沒(méi)有直接關(guān)系。
6559-91-7是4'-去甲基表鬼臼毒素(4'-Demethylepipodophyllotoxin)的CAS號(hào)。以下是對(duì)4'-去甲基表鬼臼毒素的詳細(xì)介紹:
中文名稱:4'-去甲基表鬼臼毒素
英文名稱:4'-Demethylepipodophyllotoxin
CAS號(hào):6559-91-7
分子式:C21H20O8
分子量:400.379(或400.38,根據(jù)計(jì)算精度略有差異)
外觀性狀:白色結(jié)晶粉末
密度:1.4±0.1g/cm3
熔點(diǎn):246~248°C
沸點(diǎn):626.5±55.0°C at 760 mmHg
閃點(diǎn):224.4±25.0°C
蒸汽壓:0.0±1.9mmHg at 25°C
折射率:1.638
溶解性:具體溶解性可能因溶劑和條件而異,但通??扇苡谀承┯袡C(jī)溶劑。
4'-去甲基表鬼臼毒素是一個(gè)中間體化合物,能抑制微管組裝。它在化學(xué)研究、藥物合成以及生物學(xué)實(shí)驗(yàn)中具有一定的應(yīng)用價(jià)值。然而,目前關(guān)于其具體藥物研發(fā)和臨床應(yīng)用的信息相對(duì)較少,可能仍處于研究階段。
4'-去甲基表鬼臼毒素應(yīng)在低溫、避光、干燥的條件下儲(chǔ)存,以確保其穩(wěn)定性和活性。具體儲(chǔ)存條件可能因供應(yīng)商和產(chǎn)品的不同而有所差異,需參考具體供應(yīng)商提供的數(shù)據(jù)。
多家生物科技公司或化學(xué)試劑供應(yīng)商提供4'-去甲基表鬼臼毒素的銷售服務(wù)。價(jià)格因純度、包裝規(guī)格、供應(yīng)商和市場(chǎng)需求等因素而有所差異。購(gòu)買時(shí)請(qǐng)選擇正規(guī)渠道和信譽(yù)良好的供應(yīng)商,并仔細(xì)核對(duì)產(chǎn)品的純度、規(guī)格和儲(chǔ)存條件等信息。
在使用4'-去甲基表鬼臼毒素時(shí),請(qǐng)務(wù)必遵守相關(guān)的安全操作規(guī)程。由于其具有一定的化學(xué)活性,可能對(duì)人體和環(huán)境造成危害。因此,在使用過(guò)程中應(yīng)佩戴適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)設(shè)備,避免直接接觸皮膚和眼睛。同時(shí),請(qǐng)注意防火、防爆和防泄漏等措施。
綜上所述,6559-91-7是4'-去甲基表鬼臼毒素的CAS號(hào),它是一種具有抑制微管組裝活性的中間體化合物。在使用時(shí),請(qǐng)務(wù)必遵守相關(guān)的安全操作規(guī)程和儲(chǔ)存條件,以確保其穩(wěn)定性和安全性。
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王玲