膽汁形成

新合成及再循環(huán)的膽汁酸被分泌至膽管以防止肝內(nèi)高濃度梯度的膽汁淤積。膽汁酸的主動運(yùn)輸是調(diào)節(jié)膽汁酸形成及流動的一個(gè)重要因素。膽汁酸的分泌也高度影響著膽固醇、磷脂、膽紅素分泌入膽汁。膽汁酸主動運(yùn)輸所產(chǎn)生的滲透壓導(dǎo)致水和電解質(zhì)分泌入膽管增加，從而使膽汁流過膽管的量增加。

膽汁酸在膽囊中的生理作用

膽汁酸在膽囊中儲存濃縮5－10倍。進(jìn)餐后，膽囊在胰酶分泌素作用下發(fā)生收縮。在收縮過程中，膽囊的作用像馬達(dá)，驅(qū)動腸肝循環(huán)。通常情況下，在進(jìn)餐消化后30分鐘內(nèi)，十二指腸中的膽汁酸濃度急劇升高。

生理作用

在腸道中，各種形式的膽汁酸充分發(fā)揮各自的生理功能，并再次決定了自身的命運(yùn)。腸道上段膽汁酸與脂類的消化吸收有關(guān)。腸道下段(即回腸及近側(cè)結(jié)腸)膽汁酸自身發(fā)生變化：在腸內(nèi)細(xì)菌作用下發(fā)生轉(zhuǎn)化，并在腸黏膜中大部分以原來的或轉(zhuǎn)化的形式按主動運(yùn)輸或被動運(yùn)輸機(jī)理被重新吸收。只有一小部分隨食物殘?jiān)懦鲶w外。

膽汁酸通過腸道時(shí)的吸收和排出與兩個(gè)特性有關(guān)：溶解性和極性。在末端回腸PH條件下，六種主要膽汁酸鹽都是可溶的，因此均為游離態(tài)酸。當(dāng)與吸收表面接觸時(shí)，這些復(fù)合物全部被吸收。但是，石膽酸及其復(fù)合物可溶性差，極不容易被吸收。極性主要由兩個(gè)因素決定，一個(gè)是核的羥基數(shù)目，另一個(gè)是酸根的離子化程度，?；撬?/a>結(jié)合物的離子化程度較高，甘氨酸結(jié)合物離子化程度中等，而自由酸較低。膽汁酸鹽極性越差，越容易與未吸收的纖維素或細(xì)菌結(jié)合，也越容易通過被動擴(kuò)散被吸收。

膽汁酸的調(diào)節(jié)

膽汁酸通過調(diào)節(jié)7α羥化酶的活性調(diào)節(jié)膽汁酸合成的速率。用膽汁酸喂養(yǎng)大鼠，其7α羥化酶的活性和膽汁酸的合成顯著降低,表明膽汁酸通過抑制7α羥化酶的活性直接或間接抑制膽汁酸的合成。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠的膽汁酸池增大，而胰島素治療能夠降低膽汁酸池的大小、抑制7α羥化酶和固醇12α羥化酶的活性，并改變膽汁酸的組成。 [2] 

肝腸循環(huán)也是調(diào)節(jié)膽汁酸合成的重要途徑，膽汁酸在肝臟合成后經(jīng)膽鹽輸出泵進(jìn)入膽囊，進(jìn)食后分泌人腸道，膽汁酸分泌到腸道后在回腸末端通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)和被動擴(kuò)散的方式被吸收，導(dǎo)致體內(nèi)大量膽汁酸蓄積，形成膽汁酸池。膽汁酸在肝臟和小腸之間循環(huán)，平均每日循環(huán)6~8次，每次循環(huán)中大約95%的膽汁酸被重吸收，只有大約5%的膽汁酸隨糞便排出體外，丟失的膽汁酸通過膽汁酸的合成補(bǔ)充。 [2] 

膽汁酸作為FXR的配體與FXR相互作用，因此，共合成也受FXR的調(diào)節(jié)。FXR作為細(xì)胞核受體家族的一員發(fā)揮著調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的作用。FXR在肝臟、小腸、腎臟以及腎上腺高表達(dá)，不同的膽汁酸對FXR的激活作用不同，其中CDCA是最有效的FXR膽汁酸配體。在膽汁酸合成的最初階段，F(xiàn)XR通過參與誘導(dǎo)小異源二聚體配體，抑制膽汁酸合成的負(fù)反饋回路。小異源二聚體配體通過與肝臟受體類似物1相互作用形成異二聚體，從而抑制7α羥化酶，繼而抑制膽汁酸合成。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)XR通過誘導(dǎo)小鼠成纖維細(xì)胞生長因子15-Jun氨基端激酶的級聯(lián)反應(yīng)(或人成纖維生長因子19-JNK的級聯(lián)反應(yīng))下調(diào)7α羥化酶，從而調(diào)節(jié)膽汁酸的合成。因此，F(xiàn)XR對膽汁酸合成的調(diào)節(jié)作用可能是間接的。TGR5表達(dá)的范圍很廣泛,其在膽囊、回腸、結(jié)腸、棕脂肪以及白脂肪中高表達(dá)，也在人的非實(shí)質(zhì)細(xì)胞和嚙齒類動物的肝臟表達(dá)。一些膽汁酸可以激活TGR5，如?；鞘懰岷团；悄懰?/a>，所以其也被稱為膽汁酸受體。之前有研究發(fā)現(xiàn),與野生型小鼠相比，TGR5敲除的小鼠總膽汁酸水平明顯下降，膽汁酸池縮小；靜脈注射或口服TGR5激動劑6α乙基23(S)甲基膽酸(INT777)會使嚙齒類動物的膽汁酸含量增加。與正常小鼠相比，TGR5敲除小鼠膽囊容量也明顯減少，且兩者之間的這種差異在喂以膽汁酸后變得更加明顯。這些證據(jù)均直接或間接地反映了TGR5在膽汁酸代謝中的重要作用。 [2] 

重新吸收

1、主動運(yùn)輸：主要發(fā)生在回腸遠(yuǎn)端。在回腸遠(yuǎn)端，所有類型的膽汁酸都通過這一機(jī)理進(jìn)行運(yùn)輸，但速率不同，主要取決于羥基的數(shù)目，以及膽汁酸分子是結(jié)合態(tài)還是自由態(tài)。

2、被動運(yùn)輸：主要發(fā)生在小腸和結(jié)腸。這種被動的、選擇性的重吸收速率取決于膽汁酸的離子化程度及極性。未結(jié)合的膽汁酸和二羥基膽汁酸的甘氨酸結(jié)合物(以非離子化的形式存在)，也通過簡單擴(kuò)散的方式被重吸收。這種通過小腸膜的非離子化擴(kuò)散可在小腸的任何部位及結(jié)腸發(fā)生。

靜脈運(yùn)輸

腸道中吸收的膽汁酸通過門靜脈血運(yùn)回到肝臟中。在肝臟中，大部分膽汁酸被吸收。門靜脈血通過肝臟時(shí)，大約80%～90%的膽汁酸可被一次性吸收。肝臟對膽汁酸的這種高效清除作用使膽汁酸的濃度得以維持在較低水平。門靜脈血中的膽汁酸濃度升高時(shí)，膽汁酸向體循環(huán)的排出量增加。進(jìn)餐消化后1～2小時(shí)內(nèi)的血清膽汁酸水平比空腹時(shí)大約高出兩倍左右。

定量特征

健康成人膽汁酸儲存量大約為3～4克。膽汁酸貯存庫每天大約循環(huán)8～12次，主要發(fā)生在進(jìn)餐后。人體每天膽汁酸合成量大約為0.4～0.6克，用于補(bǔ)償膽汁酸隨糞便排出而造成的損失。這個(gè)合成過程由處于初級膽汁酸合成途徑步驟的7α－羥化酶反應(yīng)的負(fù)反饋?zhàn)饔脵C(jī)制進(jìn)行調(diào)控，還有可能通過膽固醇合成的速率進(jìn)行調(diào)節(jié)。

腸肝循環(huán)的中斷通常會引起膽汁酸合成明顯增加，盡管肝臟對膽汁酸損失的補(bǔ)償能力非常有限。

功能

1．促進(jìn)脂類的消化吸收

膽汁酸分子內(nèi)既含親水性的羥基和羧基，又含疏水性的甲基及烴核。同時(shí)羥基、羧基的空間配位又全屬α型，故膽汁酸的主要構(gòu)型具有親水和疏水兩個(gè)側(cè)面，使分子具有界面活性分子的特征，能降低油和水兩相之間的表面張力，促進(jìn)脂類乳化。

2．抑制膽固醇在膽汁中析出沉淀（結(jié)石）

膽汁酸還具有防止膽石生成作用。膽固醇難溶于水，隨膽汁排入膽囊貯存時(shí)，膽汁在膽囊中被濃縮，膽固醇易沉淀，但因膽汁中含膽汁酸鹽與卵磷脂，可使膽固醇分散形成可溶性微團(tuán)而不易沉淀形成結(jié)石。

膽汁酸的生理功能可概括如下： 對膽汁分泌的影響； 對脂類吸收的作用； 對結(jié)腸功能的影響。

分泌影響

膽汁酸向膽汁的主動運(yùn)輸可促進(jìn)水分和溶質(zhì)的排出。膽固醇和卵磷脂的分泌在很大程度上依賴于膽汁酸的分泌。膽汁酸和卵磷脂對維持膽汁中的膽固醇水平具有重要作用。

腸肝循環(huán)的中斷可能會引起膽汁中膽汁酸/膽固醇及卵磷脂/膽固醇比率的下降。這時(shí)的膽汁呈膽固醇過飽和狀態(tài)。膽固醇溶解度及膽固醇膽石的形成與循環(huán)膽汁酸庫的大小密切相關(guān)。