奧美拉唑用途與合成方法藥理作用奧美拉唑(omeprazole)是一種用于治療消化性潰瘍和胃食管反流病(GERD)等疾病的質(zhì)子泵抑制劑，能特異性地作用于胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵所在部位，并轉(zhuǎn)化為亞磺酰胺的活性形式，然后通過二硫鍵與質(zhì)子泵的巰基呈不可逆結(jié)合，生成亞磺酰胺與質(zhì)子泵(H+-K+-ATP酶)的復(fù)合物，從而抑制該酶活性，使壁細(xì)胞內(nèi)的H+不能轉(zhuǎn)運(yùn)到胃腔中，阻斷胃酸分泌的最后步驟，可使胃液中的胃酸量大為減少。故本品對多種原因引起的胃酸分泌具有強(qiáng)而持久的抑制作用(如基礎(chǔ)胃酸分泌以及由組胺、五肽胃泌素及刺激迷走神經(jīng)引起的胃酸分泌，包括對H2受體阻斷藥不能抑制的由二丁基環(huán)腺苷酸引起的胃酸分泌)。這與本品對質(zhì)子泵的抑制作用具有不可逆性有一定關(guān)系，只有待新的質(zhì)子泵形成后，泌酸作用才能恢復(fù)。奧美拉唑由瑞典AstraZeneca制藥公司研制并在1988年以商品名洛賽克在瑞典首次上市，到1992年已有65個國家和地區(qū)批準(zhǔn)和使用，1998～2000年連續(xù)三年列全球暢銷藥物的名，2002年其銷售額為52億美元。抑制胃酸分泌藥奧美拉唑是一種能夠有效抑制胃酸分泌的質(zhì)子泵抑制劑,市面上流通的商品名稱包括安胃哌唑、奧咪拉唑、亞楓咪唑、洛賽克、甲氧磺唑、沃必唑、渥米哌唑，屬于抑酸類藥物，常見的抑酸類藥物還包括泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑，作用機(jī)制是選擇性性地作用于胃粘膜壁細(xì)胞，抑制處于胃壁細(xì)胞頂端膜構(gòu)成的分泌性微管和胞漿內(nèi)的管狀泡上的H+,K+-ATP酶的活性，從而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，適用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和胃泌素瘤(卓-艾綜合征)。但需要注意過度使用奧美拉唑等抑酸類藥物，可導(dǎo)致胃酸濃度降低，酸性減弱，那么進(jìn)入胃里的病菌就可能不被殺死，進(jìn)入腸道，使腸道感染病菌危險加倍，那么就可能腹瀉。因胃酸降低影響消化，進(jìn)而影響腸道對鈣、鐵等微量元素及維生素的吸收，導(dǎo)致機(jī)體缺鈣，易發(fā)生骨折。圖1為奧美拉唑結(jié)構(gòu)式。合成路線1）2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(2)2,3,5-三甲基吡啶、磷鎢酸加至三頸瓶中，攪拌加熱到90℃，緩慢滴加H2O2，約2h滴畢，保溫反應(yīng)。加入少量水合肼分解過量的H2O2，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鎂干燥后過濾，濾液濃縮，得白色固體2。2）2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(3)2中緩慢加入濃硫酸，攪拌加熱至90℃，滴加由濃硫酸與硝酸組成的混酸，1.5h滴畢，保溫反應(yīng)。冷卻至0℃，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相倒入冰水中，加5％碳酸鈉溶液調(diào)至中性，靜置分層，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮至干，得淡黃色固體3。3）2-羥甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶(4)3和冰乙酸攪拌加熱至90℃，緩慢滴加乙酐，約50min滴畢，同溫繼續(xù)反應(yīng)2h。減壓回收溶劑，剩余物冷卻至60℃，加入15％鹽酸，保溫反應(yīng)2h，加10％碳酸鈉溶液調(diào)至pH8，水層用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮，得白色粉末4。4）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶鹽酸鹽(5)4和氯仿于室溫緩慢滴加氯化亞砜，滴畢升溫至50℃攪拌反應(yīng)2h，減壓回收過量的氯化亞砜及氯仿，加入甲苯，冷卻至0℃，抽濾，濾餅用少量甲苯(10ml)洗滌，烘干，得白色粉末5。5）5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(6)5(20g，0.084mol)、2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑(15.2g，0.084mol)加至250ml三頸瓶中，加入無水甲醇(100ml)，攪拌加熱至回流，緩慢加入28％甲醇鈉，加畢繼續(xù)回流反應(yīng)4h，回收溶劑，剩余物中加入水，加鹽酸調(diào)至pH8～9，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮，剩余物中加入丙酮，冷凍抽濾，得白色固體6。6）奧美拉唑(1)6和二氯甲烷用干冰冷卻至-20℃以下，緩慢滴加間氯過氧苯甲酸和二氯甲烷的混合液，約1h滴畢，-25～-20℃反應(yīng)2h，加入碳酸鈉的水溶液，攪拌0.5h，靜置分層，有機(jī)層用水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮，剩余物中加入乙腈，冰箱靜置析晶，抽濾，得白色粉末狀晶體1。