Merestinib(LY2801653)是一種2型ATP競(jìng)爭(zhēng)型的慢抑制劑,抑制Met(c-Met)酪氨酸激酶,Ki值為2nM。藥效的停留時(shí)間為0.00132min(-1),t1/2為525min。Merestinib(LY2801653)還可抑制MST1R、AXL、ROS1、MKNK1/2、FLT3、MERTK、DDR1和DDR2,其對(duì)應(yīng)的IC50值分別為11nM、2nM、23nM、7nM、7nM、10nM、0.1nM和7nM。
LY2801653在體外對(duì)MET信號(hào)通路依賴(lài)的細(xì)胞散射和細(xì)胞增殖具有作用。相比于在那些沒(méi)有過(guò)表達(dá)MET的細(xì)胞系來(lái)說(shuō),在過(guò)表達(dá)MET(MET基因擴(kuò)增)的細(xì)胞系中(MKN45,Hs746T和H1993),LY2801653具有更有效的抗增殖作用。LY2801653能對(duì)13種突變型MET(單點(diǎn)突變)具有活性作用,Chemicalbook對(duì)其他幾種酪氨酸激酶受體也發(fā)揮有效活性:MST1R,FLT3,AXL,MERTK,TEK,ROS1,DDR1/2,對(duì)絲氨酸/算算激酶MKNK1/2也具有抑制作用。在HGF-刺激下的H460細(xì)胞中,LY2801653抑制MET自磷酸化,IC50為35.2±6.9nM,在S114細(xì)胞中,IC50為59.2nM。
在擴(kuò)增MET(MKN45)、MET自分泌(U-87MG和KP4)、過(guò)表達(dá)MET(H441)的異種移植物模型中,LY2801653具有有效的抗腫瘤活性和血管正?;?yīng)。LY280165能在異種移植腫瘤中誘導(dǎo)Chemicalbook血管的正?;?,在所研究的動(dòng)物模型中,LY2801653在小鼠中的消除半衰期最短,為2.9小時(shí),而在非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中為14.3小時(shí)。目前,LY2801653作為抗晚期癌癥的檢測(cè)藥物,正處于臨床1期的研究。
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