今天分享非甾體選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑-非奈利酮相關(guān)雜質(zhì)研究，目前國(guó)內(nèi)非奈利酮制劑和原料已取得注冊(cè)批準(zhǔn)文號(hào)2個(gè)，其中制劑批準(zhǔn)文號(hào)2個(gè)，無原料藥批文。

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非奈利酮（Finerenone）是一種非甾體選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，在臨床前研究中表明，非奈利酮可阻斷鹽皮質(zhì)激素受體過度激活導(dǎo)致的有害影響，從而用于治療與2型糖尿病相關(guān)的慢性腎臟病，并降低腎小球?yàn)V過率估計(jì)值（eGFR）持續(xù)下降、終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)。

目前QCS官網(wǎng)上總共收錄了非奈利酮雜質(zhì)共計(jì)122個(gè)（掃描文末二維碼，查看所有雜質(zhì)列表），我中心參照《非奈利酮片》進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)JX20220072）中所使用的HPLC色譜條件對(duì)公司部分熱門庫(kù)存雜質(zhì)進(jìn)行了液相色譜定位研究，片劑代碼雜質(zhì)及客戶重點(diǎn)研究雜質(zhì)結(jié)構(gòu)信息如圖1：

圖1：非奈利酮客戶重點(diǎn)研究雜質(zhì)列表

參考相關(guān)進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)資料，非奈利酮片的相關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)提供了兩種檢測(cè)條件。其相關(guān)信息和典型色譜圖參見圖2。本次研究中QCS研發(fā)中心參考HPLC檢測(cè)條件并對(duì)相關(guān)色譜條件進(jìn)行了適當(dāng)調(diào)整，本次研究所使用HPLC條件及色譜圖結(jié)果參見圖3。

圖2：非奈利酮原料藥與雜質(zhì)混合進(jìn)樣典型色譜圖

圖3：QCS研發(fā)中心實(shí)測(cè)非奈利酮原料藥與雜質(zhì)混合進(jìn)樣典型結(jié)果

雖然本次研究中色譜柱固定相并未跟標(biāo)準(zhǔn)完全一樣，但是以《非奈利酮片》進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)JX20220072）中收錄代碼為BAY1814286、BAY1040818和BAY1814288的3個(gè)代碼雜質(zhì)作為判定依據(jù)，在實(shí)際液相測(cè)試中其洗脫順序與相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)一致，實(shí)測(cè)相對(duì)保留時(shí)間和標(biāo)準(zhǔn)中的數(shù)據(jù)基本相符，可以認(rèn)為本次研究中基本復(fù)現(xiàn)了進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的色譜結(jié)果。

使用該液相色譜條件， QCS研發(fā)中心對(duì)標(biāo)準(zhǔn)未收錄但實(shí)際需要研究的多個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行了同等條件下的測(cè)試，以向各位研究人員提供更豐富的研究結(jié)果。本次研究中QCS研發(fā)中心共調(diào)取了10個(gè)在庫(kù)雜質(zhì)產(chǎn)品，使用該液相色譜條件對(duì)其進(jìn)行系列研究，并計(jì)算了所有雜質(zhì)產(chǎn)品的相對(duì)保留時(shí)間等數(shù)據(jù)（如圖4）。

圖4：同等液相色譜條件下7個(gè)非注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)定位圖譜和數(shù)據(jù)匯總

本次參考的相關(guān)進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)文件其側(cè)重點(diǎn)在于相關(guān)工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)的研究，未對(duì)手性雜質(zhì)進(jìn)行研究。因此上文對(duì)手性雜質(zhì)尤其是對(duì)映異構(gòu)體相關(guān)雜質(zhì)并無區(qū)分能力。

從圖4數(shù)據(jù)看，在該色譜條件下同時(shí)進(jìn)樣API和多個(gè)雜質(zhì)時(shí)，有三個(gè)雜質(zhì)產(chǎn)品具有相同的保留時(shí)間，既RM-F260000、RM-F260004、RM-F260011（結(jié)構(gòu)式見圖5），以上三個(gè)對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)品在該條件下無法區(qū)分。

圖5：RM-F260000&04&11結(jié)構(gòu)式信息

然而對(duì)于具有手性中心的藥物分子，其手性雜質(zhì)的研究必定是無法避免的問題。QCS研發(fā)中心提供的貨號(hào)為：RM-F260000、RM-F260004、RM-F260011三個(gè)產(chǎn)品，分別對(duì)應(yīng)為(S)-非奈利酮標(biāo)樣（API，光學(xué)純）、(R)-非奈利酮標(biāo)樣（API對(duì)映異構(gòu)體，光學(xué)純）和消旋體非奈利酮標(biāo)樣（外消旋體）。以上三個(gè)產(chǎn)品可以幫助各位研究人員在進(jìn)行手性開發(fā)和檢測(cè)工作中作為對(duì)照使用。

關(guān)于手性分析方法的開發(fā)本文不再贅述，分享相關(guān)資料中非奈利酮對(duì)應(yīng)異構(gòu)體分析方法條件給各位研究人員以供參考（見圖6，來源：非奈利酮片(JXHS2100017-8)生產(chǎn)工藝信息表）。

圖6：非奈利酮對(duì)應(yīng)異構(gòu)體手型分析方法

基于客戶需求和市場(chǎng)反饋，QCS標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研發(fā)中心于去年5月份對(duì)非奈利酮相關(guān)雜質(zhì)產(chǎn)品進(jìn)行了專題立項(xiàng)和科研攻關(guān)，目前QCS官網(wǎng)上總共收錄了非奈利酮雜質(zhì)共計(jì)122個(gè)。通過對(duì)網(wǎng)上流傳的非奈利酮藥審報(bào)告進(jìn)行了仔細(xì)研究，基于原料藥合成工藝及藥物穩(wěn)定性相關(guān)因素，QCS研發(fā)中心從眾多可能雜質(zhì)結(jié)構(gòu)中優(yōu)選了約27個(gè)必研雜質(zhì)，以幫助各位研究人員更快完成雜質(zhì)研究工作。

優(yōu)選的27個(gè)必研雜質(zhì)清單，如果有客戶需要，可以聯(lián)系我們市場(chǎng)和銷售員索取。我中心現(xiàn)有資料如圖7，歡迎聯(lián)系索取。

圖7：非奈利酮相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及雜質(zhì)信息匯總

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