| 性狀 |
| 鹽酸匹莫苯(pimobendan Hydroehloride)：C19 H18N4O2?HCl。[77469-98-8]。從甲醇和含氯化氫的乙醚結(jié)晶，熔點(diǎn)311℃(分解)。急性毒性LD50小鼠(mg/kg)：約600口服。 |
| 所屬類別 |
| 藥物: 心腦血管藥物: 強(qiáng)心藥 |
| 用途與作用 |
| 強(qiáng)心藥。有較強(qiáng)的正性肌力和較強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用及血小板聚集作用。用于慢性和急性心衰的治療。 |
| 合成工藝與制法 |
方法1：在攪拌下，往二硫化碳、無(wú)水三氯化鋁和乙酰苯胺的溶液中，緩慢滴加丙酰氯，回流。冷至室溫，將下層反應(yīng)液緩慢倒入碎冰中。濾集固體，乙醇重結(jié)晶，得化合物(I)，收率51.3%。
二甲胺鹽酸鹽和36％甲醛溶液，室溫反應(yīng)。加入醋酐，攪拌至反應(yīng)液澄清。然后加入化合物(Ⅰ)，100℃反應(yīng)。60～65℃下減壓蒸出低沸物，加丙酮，再回流。蒸出丙酮，加水溶解，用二氯甲烷洗3次。水層再加二氯甲烷，冷卻下用2.5mol/L，氫氧化鈉中和至Ph=10。分出有機(jī)層，水層用二氯甲烷提取。合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗2次，干燥，濃縮。再和碘甲烷在丙酮中，室溫反應(yīng)。過(guò)濾，干燥，得化合物(Ⅱ)，收率71.3%
?；衔?Ⅱ)溶于含水甲醇，再加入氰化鉀的水溶液，室溫?cái)嚢?。濾集固體，用大量水洗至無(wú)CN-離子，干燥，乙醇重結(jié)晶得化合物(Ⅲ)，收率76.6%。
在攪拌和-5～0℃下，把化合物(Ⅲ)加到混酸中，反應(yīng)。傾入碎冰中，加乙酸乙酯。濾集固體，水洗至中性，干燥，得化合物(Ⅳ)，收率62.8%。
化合物(Ⅳ)和6mol/L鹽酸，回流。冷至室溫，過(guò)濾，干燥，得化合物(V)，收率77.3%。
化合物(V)、95%乙醇和水合肼，攪拌回流。冷至室溫，過(guò)濾，干燥，得化合物(VI)，收翠92.3%。
化合物(Ⅵ)、對(duì)甲氧基苯甲酰氯和無(wú)水吡啶，40～50℃反應(yīng)。傾入冷水中，濾集固體，干燥，然后和丙酮攪拌回流，冷至室溫，過(guò)濾，干燥，得化合物(Ⅶ)，收率51.4%。
化合物(Ⅶ)、10%鈀-炭和95%乙醇，在0.49MPa的氫壓下，振蕩攪拌。過(guò)濾得化合物(Ⅷ)和鈀-炭的混合物，可直接用于下步反應(yīng)。母液回收的產(chǎn)物用丙酮-二甲基甲酰胺重結(jié)晶，可得化合物(Ⅷ)。
化合物(Ⅷ)和鈀-炭的混合物在述雕酸中，回流。冷至室溫，過(guò)濾。濾液加冰水，用25%氫氧化鈉中和。濾集固體，干燥，用硅膠G柱層析，得匹莫苯，熔點(diǎn)175~178℃，收率68.7%[以化合物(Ⅶ)計(jì)]。往匹莫苯中滴加氯化氫飽和的乙醇，攪拌。濾集固體，干燥，得鹽酸匹莫苯，收率79.4%，熔點(diǎn)＞300℃。$S001$S
方法2：乙酰苯胺、丙酰氯和三氯化鋁在二硫化碳中反應(yīng)，得化合物(I)，收率76%。
化合物(I)、冰醋酸和溴反應(yīng)，粗品經(jīng)硅膠G柱層析，得化合物(Ⅱ)，收率74%。
在冰浴攪拌下，往氫化鈉的四氫呋喃中，緩慢滴加丙二酸二乙酯，反應(yīng)。把該反應(yīng)液加到化合物(Ⅱ)的四氫呋喃溶液中，室溫?cái)嚢琛Ｓ?mol/L鹽酸酸化至Ph=1，加入乙醚。分出有機(jī)層，水層用乙醚萃取3次。合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉、氯化鈉水溶液洗至中性，干燥。蒸出乙醚，用硅膠G柱層析，得化合物(Ⅲ)，收率89.4%。
化合物(Ⅲ)經(jīng)混酸硝化，粗品經(jīng)硅膠G柱層析，得化合物(Ⅳ)，收率89%。$S001$S
化合物(Ⅱ)先經(jīng)混酸硝化，再和丙二酸二乙酯反應(yīng)，同樣得化合物(Ⅳ)，二步收率68.8%。$S001$S
化合物(Ⅳ)溶于乙醇，加入5%氫氧化鈉，70～80℃：攪拌。用3mol/L鹽酸酸化至Ph=1，70～80℃再攪拌。冷至室溫，加入乙酸乙酯。分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯提取3次。合并有機(jī)層，干燥。蒸出溶劑，用硅膠G柱層析，得化合物(V)，收率85%。
化合物(V)溶于二苯醚，在160～170℃攪拌至無(wú)二氧化碳?xì)馀莘懦觥＠鋮s，濾集固體，用少量石油醚洗，干燥得化合物(Ⅵ)，收率82%。
化合物(Ⅵ)、無(wú)水乙醇和85%水合肼回流反應(yīng)，得化合物(Ⅶ)，收率92%。
化合物(Ⅶ)溶于無(wú)水乙醇，在5%鈀-炭存在下，用85%水合肼在70～80℃還原后，再經(jīng)硅膠G柱層析，得化合物(Ⅷ)，收率88%。
在偏重亞硫酸鈉、水和甲醇中，化合物(Ⅷ)和對(duì)甲氧基苯甲醛在25～60℃縮合，粗品經(jīng)硅膠G柱層析，得匹莫苯，收率92%，熔點(diǎn)240～241℃(分解)(該熔點(diǎn)和方法1中匹莫苯的熔點(diǎn)有很大出入)。匹莫苯再和鹽酸-乙醇飽和溶液反應(yīng)，得鹽酸匹莫苯，收率80%，熔點(diǎn)＞310℃(分解)。$S002$S |