性狀一 |
白色斜方晶系晶體或結(jié)晶性粉末。無臭,昧微甜。約于256℃熔化并分解。高溫下遇稀堿則分解,遇酸緩慢分解。易溶于水(20g/100ml,25℃)。不溶于乙醇、乙醚和氯仿。 屬必需氨基酸,生理效果為DL-蘇氨酸的2倍。每天的最低需要量約0.5g。缺乏時易患食欲不振,脂肪肝等癥。 |
性狀二 |
呈白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末, 無臭, 味微甜,不溶于甲醇、乙醇、乙醚及氯仿, 可溶于水, 其溶解度為20.5% (25℃), mp253℃ (分解), 在堿性溶液中不穩(wěn)定, 加熱后分解成乙醛和甘氨酸, 等電點6.16, 其分子中有2個手性碳原子, 故可有4種光學異構(gòu)體, 但只有L蘇氨酸具有生理活性。 [α]20D-28.3 (C=1.2 g/ml, H2O)。 |
性狀三 |
無色結(jié)晶狀物質(zhì);無臭,味甜;溶于水(25℃水中溶解度為205 g/L),不溶于乙醇,乙醚和氯仿,在堿性溶液中不穩(wěn)定,加熱后分解生成乙醛和甘氨酸;分解點為255-253℃;比旋光度[α]25D-28.3°(0.5-2.0 mg/ml,H2O);[α]25D+39.5°(0.5-2.0 mg/ml,5 mol/L HCl);LD50 (大鼠,腹腔) 3098mg/kg。 |
所屬類別一 |
生物化學品: 氨基酸類: 中性氨基酸 |
所屬類別二 |
食品添加劑: 營養(yǎng)強化劑(營養(yǎng)增補: 氨基酸 |
所屬類別三 |
生物化學品: 生化試劑: 氨基酸及其衍生物 |
用途與作用一 |
氨基酸類藥。 主要用于氨基酸輸液、綜合氨基酸制劑、食品營養(yǎng)強化劑。 如缺乏蘇氨酸會引起食欲不振, 體重減輕, 脂肪肝,睪丸萎縮, 腦垂體前葉細胞染色性變化及影響骨骼發(fā)育。 不良反應(yīng)禁忌:成人一次滴注22.5g時,可引起發(fā)燒、頭痛等不良反應(yīng)。 |
用途與作用二 |
用于生化研究,醫(yī)藥上作為氨基酸類營養(yǎng)藥,主要用于治療貧血癥。 |
用途與作用三 |
營養(yǎng)增補劑。谷類蛋白質(zhì)除需補充L-賴氨酸外,其次即為L-蘇氨酸。這是由于L-蘇氨酸的含量雖較多,但在蛋白質(zhì)中蘇氨酸與肽的結(jié)合很難水解,不易消化吸收所致。 亦用于配制氨基酸輸液和綜合氨基酸制劑。 |
合成工藝與制法一 |
方法一、直接發(fā)酵法 以葡萄糖為原料, 選育營養(yǎng)缺陷型兼結(jié)構(gòu)類似物合成中的反饋抑制與阻遏, 達到L-蘇氨酸產(chǎn)酸率為18g/L, 谷氨酸棒狀桿菌, 產(chǎn)酸率為14g/L, 黏質(zhì)賽桿菌率14g/L。 葡萄糖[黃色短桿菌、谷氨酸棒桿菌、黏質(zhì)賽桿菌等] →L-蘇氨酸 方法二、化學合成法 因化學合成所得的蘇氨酸為4種光學異構(gòu)體的混合物, 即DL-蘇氨酸。 其中構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸為L型蘇氨酸,故需將蘇體從別體中分離出來, 再進一步進行光學異構(gòu)體拆分, 以得L-蘇氨酸。 用甘氨酸銅在堿性條件下與乙醛作用, 發(fā)生類似的羥醛縮合反應(yīng), 合成蘇氨酸銅的蘇體和別體兩種混合物, 根據(jù)其穩(wěn)定性和溶解度的不同, 經(jīng)脫銅可分離出蘇體DL-蘇氨酸, 最后拆分得L-蘇氨酸。 現(xiàn)將小試合成和放大的生產(chǎn)工藝分別介紹如下。 小試合成工藝 $S001$S 甘氨酸制備 將一氯乙酸189g (2mol)、甲醛溶液2100ml (3.3mol), 混合后冷卻至10℃以下,滴加濃氨水750ml (10mol), 控制滴加速度使溫度不超過10℃。 加完氨水后保溫30℃, 4h。 減壓濃縮至300-400ml, 有結(jié)晶析出。 經(jīng)洗滌、干燥得甘氨酸粗品, 在將甘氨酸粗品加入約1.5-2倍量的水, 加熱使其全溶, 加活性炭1%脫色; 過濾取濾液, 再加入2-2.5倍體積的甲醇, 置于冰箱中過夜, 過濾取結(jié)晶, 得甘氨酸精品。收率約60%-68%。 甘氨酸銅的制備 取甘氨酸100g, 加水7L, 加熱60℃使其全溶。 然后緩慢加入堿式碳酸銅80g, 于60℃下保溫1h。 趁熱過濾除去未反應(yīng)的堿式碳酸銅。收集濾液讓其自然冷卻, 析出藍色針狀結(jié)晶體(含1分子結(jié)晶水), 過濾取結(jié)晶,經(jīng)洗滌、60℃干燥, 得甘氨酸銅, 收率95%-98%。 蘇氨酸銅的制備 取甘氨酸銅52.5g, 加入425ml甲醇攪拌使溶,然后于10℃以下加入乙醇80ml, 待溫度不再上升, 再加入5g氫氧化鈉預(yù)先溶解于90ml的甲醇溶液, 60℃保溫反應(yīng)1h。 趁熱濾去不溶物,收集濾液加入冰醋酸5.5ml, 減壓回收甲醇至干, 再加75ml甲醇攪拌分散后冷卻過夜。過濾收集結(jié)晶, 經(jīng)洗滌、干燥得蘇體和別體蘇氨酸銅的混合物, 收率68%-74%。 脫銅、精制 取上述蘇氨酸銅427g, 加入10%氫氧化氨溶液6L, 使其全部溶解, 過濾收集濾液, 上732陽離子交換樹脂吸附, 用2mol/L氨水和水洗滌, 直至洗脫液對茚三酮不顯色為止。 合并洗脫液, 薄膜濃縮至1.5L, 再加3L乙醇使其析出結(jié)晶, 置于冰箱過夜, 過濾取結(jié)晶,得DL-蘇氨酸粗品。 收率62%-73.8%。 取DL-蘇氨酸粗品42g, 加126ml水加熱使全溶, 脫色過濾取濾液, 加入252ml乙醇, 冷卻過夜, 過濾取結(jié)晶得精制DL-蘇氨酸。 收率87%-91.3%。 拆分、精制 將精制的DL-蘇氨酸810g、DL-蘇氨酸90g、水2.88L混合, 緩緩攪拌(約50r/min),并加熱至95℃以上使其全部溶解。 再降溫至40℃, 并加入DL-蘇氨酸總投料量的10%的D-蘇氨酸作品種, 緩慢冷卻至30℃ (平均每15min降1℃),析出結(jié)晶D-蘇氨酸, 過濾取結(jié)晶, 并與80℃干燥, 得D-蘇氨酸。 收集濾液, 投入與拆分出的D-蘇氨酸等量的DL-蘇氨酸(約150-170g),保持總體積不變, 同拆分D-蘇氨酸同樣的操作(但降低溫度至40℃時,加入的晶種為L-蘇氨酸),得L-蘇氨酸。 如此反復操作, 即可將D-蘇氨酸和L-蘇氨酸拆分開。 合并相應(yīng)的D-蘇氨酸粗品和L-蘇氨酸粗品, 分別進行精制, 即重結(jié)晶。 分別取D和L-型蘇氨酸, 分別加水4倍, 加熱90℃至全溶, 1%活性炭脫色, 趁熱過濾收集濾液, 分別加入2倍體積的乙醇靜置冷卻, 不時攪拌, 析出結(jié)晶, 得D-蘇氨酸和L-蘇氨酸精品, 收率87.3%-91.6%。 L-蘇氨酸的含量在95%以上, [α]20D-26°--29°, 紙層析呈現(xiàn)一個斑點。 放大的生產(chǎn)工藝 以甘氨酸為原料, 先與堿式碳酸銅反應(yīng)生成甘氨酸銅, 此時其α-H具有活性, 在堿性條件下甘氨酸銅與乙醛作用可發(fā)生類似的交叉醇醛縮合反應(yīng), 而生成DL-蘇氨酸銅(包含有蘇體和赤體), 然后經(jīng)離子交換、脫銅分離出蘇體DL-蘇氨酸, 最后采用誘導結(jié)晶法將D-蘇氨酸和L-蘇氨酸拆分。 其反應(yīng)如下: $S001$S 甘氨酸銅的制備 在500L反應(yīng)罐中, 投入50kg甘氨酸, 加入350L水,40kg堿式硫酸銅保溫60℃ 1h, 過濾棄去未反應(yīng)的銅鹽, 收集濾液, 靜置冷卻過夜, 過濾取結(jié)晶, 60℃烘干, 得藍色甘氨酸銅。 蘇氨酸銅的制備 在1000L反應(yīng)罐中, 投入75kg 甘氨酸銅, 再加入甲醇600L, 攪拌使其溶解,再加120L乙醛、90L5%KOH甲醇溶液, 攪拌保持60℃1h 后, 濾取不溶物, 濾液加5.5L冰醋酸, 減壓回收甲醇至干, 加75L水攪拌分散后于5℃靜置過夜, 過濾取結(jié)晶, 洗滌、抽干得蘇體和別體混合蘇氨酸銅。 離子交換、脫銅分離得DL-蘇氨酸 將上述蘇氨酸銅40kg、10%氨水1000L分別投入到2000L的反應(yīng)罐中, 攪拌使其溶解, 過濾取濾液上732陽離子交換柱中(400mm×200mm), 再先后用2mol/L氨水和去離子水洗滌。 合并洗脫液, 薄膜濃縮至150L, 加入300L乙醇, 攪拌, 冷卻至5℃結(jié)晶過夜。 過濾取結(jié)晶, 80℃干燥得DL-蘇氨酸粗品。 濃縮、精制 取40kg DL-蘇氨酸粗品投入500L反應(yīng)罐中, 再加去離子水120L, 70℃攪拌溶解,加5%活性炭保溫70℃, 攪拌脫色1h, 過濾棄去不溶物, 收集濾液再加入250L乙醇, 冷卻5℃結(jié)晶過夜, 濾取結(jié)晶, 80℃干燥得DL-蘇氨酸精品。 誘導結(jié)晶法拆分 將20kg DL-蘇氨酸精品和2.25kg D-蘇氨酸投入200L反應(yīng)罐中, 并加入72L去離子水攪拌, 升溫95℃使全溶, 再降溫冷卻至40℃并投入225g D-蘇氨酸晶種, 緩緩降溫至30℃, 濾取結(jié)晶, 80℃烘干得D-蘇氨酸粗品, 而濾取的濾液再投入巳分出的D-蘇氨酸等量的DL-蘇氨酸, 其操作與拆分D-蘇氨酸相同, 并加入225g L-蘇氨酸晶種, 降溫至30℃時濾取結(jié)晶得L-蘇氨酸。 反復上述操作可拆分得到D-蘇氨酸和L-蘇氨酸。 反復上述操作可拆分得到D-蘇氨酸和L-蘇氨酸粗品。 精制 將15kg L-蘇氨酸和60L去離子水投入100L反應(yīng)瓶中, 加熱到90℃, 攪拌溶解, 再加1%活性炭保溫70℃攪拌脫色1h, 趁熱過濾去不溶物,濾液降溫至10℃加入130L乙醇, 攪勻后與10℃下結(jié)晶過夜, 濾取結(jié)晶, 用乙醇洗滌, 抽干, 80℃烘干, 得L-蘇氨酸精品。 精制D-蘇氨酸和L-蘇氨酸操作相同。 |
合成工藝與制法二 |
由蘇氨酸含量高的天然蛋白質(zhì)(絲膠蛋白、酪蛋白、絲心蛋白等)經(jīng)水解,用離子交換樹脂分離精制而得。 由甘氨酸銅與乙醛反應(yīng)制取DL-蘇氨酸(參見“DL-蘇氨酸”),在所得DL-蘇氨酸溶液內(nèi)接種L-型晶體,使僅對L-進行旋光拆開而得L-氨酸。 |
合成工藝與制法三 |
以DL-蘇氨酸為原料,在堿性條件下與氯乙酰氯反應(yīng),減壓濃縮后用丙酮萃取,最后由酰化酶I拆分得產(chǎn)品。 |
參考質(zhì)量標準一 |
FCC,1996含量(以干基計) | 98.5~101.5 | 重金屬(以Pb計,GT-16-2) | ≤0.002% | 鉛(GT-18) | ≤10mg/kg | 干燥失重(105℃,3h) | ≤0.2% | 灼燒殘渣(GT-27) | ≤0.1% | 比旋光度[α]D20(干燥試樣6g/100ml ) | -26.5°~-29.0° | [α]D25 | -25.8°~-28.8° |
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參考質(zhì)量標準二 |
原料藥 | 中國藥典2000年版277頁 | 指標名稱 | 指標 | 指標名稱 | 指標 | C4H9NO3 含量/% | ≥98.5/其他氨基酸/無 | 比旋度(3g/50ml H2O)/干燥失重/% | ≤0.2 | -26.0°--29.0° | 熾灼殘渣 | %≤0.1 | 溶液顏色、澄清度 | 無色澄清 | 重金屬 | ≤百萬分之二十 | 氯化物/% | ≤0.02/鐵鹽/% | ≤0.003 | 硫酸物/% | ≤0.03/砷鹽≤百萬分之五 | 按鹽/% | ≤0.02 |
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參考質(zhì)量標準三 |
紙層析合格;比旋光度[α]25D-27°--29°(0.5-2.0 mg/ml,H2O);氯化物(以Cl計)含量小于0.02%,硫酸鹽(以SO2-4計)含量小于0.02%,氨含量小于0.02%,重金屬(以Pb計)含量小于0.001%;標準品高效液相色譜試驗呈單峰。 |