| 性狀 |
| 從石油醚得淡黃色細(xì)微結(jié)晶，熔點(diǎn)150-153℃。急性毒性LD50雄、雌小鼠，雄、雌大鼠(mg/kg)：55.5，18.42，24.2，30.1口服；34.1，51.1，38.1，28.3靜脈注射。 |
| 所屬類別 |
| 藥物: 中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥: 非甾體消炎藥 |
| 用途與作用 |
| 非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，有明顯抑制炎癥的作用。適用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌纖維組織炎、坐骨神經(jīng)痛等的治療。 |
| 合成工藝與制法 |
方法1：以在吲哚美辛的合成中得到的N-(4-甲氧基苯基)-4-氯苯甲酰肼為原料，和(3-乙?；Ｑ趸?乙酸芐酯(其制備見方法3)環(huán)合，得到[1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酰氧基]乙酸芐酯(I)。得到的芐酯(I)溶于冰醋酸中，在室溫下在鈀-炭催化劑上進(jìn)行加氫，當(dāng)氫吸收停止后，過濾去催化劑，濾液減壓濃縮，殘液加入石油醚中重結(jié)晶，得阿西美辛精品，熔點(diǎn)149.5～150.5℃，收率93%。$S001$S
方法2：以吲哚美新為原料。
在攪拌下，將180g(0.503mo1)吲哚美新溶于900ml無水二甲基甲酰胺，加入35g(0.253mo1)磨細(xì)和干燥的碳酸鉀，在50℃下攪拌45min。在15min中，滴入128g(0.56mo1)溴乙酸芐酯，在50℃下攪拌3h。過濾，濾液濃縮，剩余物溶于氯仿，用水洗至中性，無水硫酸鈉干燥。濃縮，異丙醚-乙酸乙酯重結(jié)晶，得228g化合物(I)，收率89.5%，熔點(diǎn)96℃。
60g(0.12mo1)化合物(I)溶于700ml乙酸乙酯，加入6g 5%鈀-炭催化劑，在40℃下氫化1h，吸收約2.921L氫氣(20℃)。過濾，濃縮，往剩余物加入石油醚(40～60℃)，使結(jié)晶完全，并在冰箱中放置12h。過濾，先空氣中干燥，后真空干燥，得46g阿西美辛，收率93%，熔點(diǎn)150～153℃。$S002$S
方法3：以對(duì)甲氧基苯肼和(3-乙?；Ｑ趸?乙酸芐酯為原料。
(3-乙?；Ｑ趸?乙酸芐酯的制備。93.5g(0.68mo1)干燥碳酸鉀懸浮于650ml無水二甲基甲酰胺，加熱至40℃，在70min內(nèi)滴入116.1g(1.0mo1)3-乙?；帷＜赢?，冷至30℃，加入229.1g(1.0mo1)2-溴乙酸芐酯。在50℃下反應(yīng)4h。過濾除去無機(jī)鹽，用甲苯提取。提取液濃縮，剩余物溶于400ml二氯甲烷，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥。濃縮，剩余物溶于。1000ml異丙醚，加入冷至-25℃的1500ml石油醚(40～60℃)，于-15℃下放置1h。過濾，在22℃下真空干燥，得235g(3-乙?；Ｑ趸?乙酸芐酯，收率89%，熔點(diǎn)31.5～32.5℃，沸點(diǎn)176～178℃/1.20kPa。$S001$S
26.3g(0.19mo1)對(duì)甲氧基苯肼溶于125ml冰乙酸和450ml水，在攪拌下，滴入50g(0.19mo1)(3-乙酰基丙酰氧基)乙酸芐酯，再攪拌1h。用甲苯提取，提取液水洗至中性，干燥，濃縮，得75.5g棕色油狀的化合物(Ⅱ)，直接用于下列反應(yīng)。
將化合物(Ⅱ)直接溶于125ml無水吡啶，加入500ml無水乙醚，再在0℃加入43.5g對(duì)氯苯甲酰氯在250ml無水乙醚的溶液，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流2h，冷卻，水洗至中性，干燥，濃縮，得95g化合物(Ⅲ)的粗品。無需提純，直接用于下步反應(yīng)。
將化合物(Ⅲ)直接溶于380ml乙酸，在80℃下加熱5min。減壓濃縮，剩余物溶于氯仿，用碳酸氫鈉溶液洗，并水洗至中性。用氧化鋁層析，氯仿洗脫。濃縮后用乙醚重結(jié)晶，得10.6g化合物(I)。從對(duì)甲氧基苯肼計(jì)，收率11%?；衔?I)再如方法2還原為阿西美辛。$S002$S
方法4：對(duì)甲氧基苯肼和(3-乙酰基丙酰氧基)乙酸芐酯也可先環(huán)合，再對(duì)氯苯甲?；?。
45.7g(0.26mo1)對(duì)甲氧基苯肼鹽酸鹽和69.2g(0.26mo1)(3-乙?；Ｑ趸?乙酸芐酯溶于260ml乙酸，先在28℃攪拌42h，再在50℃攪拌5h。蒸出150～180ml溶劑后，加入500ml冰水，用4×100ml甲苯提取。提取液合并，用碳酸氫鉀溶液洗至無酸，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，得92g粗品。經(jīng)蒸餾，可得76g化合物(IV)，收率80%，沸點(diǎn)165℃(≤100Pa)。
77.5g(0.44mo1)對(duì)氯苯甲酰氯溶于275ml專用石油(沸點(diǎn)180~220℃)中加熱至沸，在20min中，滴加41g(0.1lmo1)化合物(Ⅳ)。加畢，在190-195℃加熱2～3h，至無氯化氫放出。冷至40℃，加入200ml乙醚。在室溫下結(jié)晶后，再放入冰箱過夜。過濾收集結(jié)晶，用異丙醚洗，再用乙酸乙酯和異丙醚重結(jié)晶，得43.3g化合物(I)，收率78%?；衔?I)再如方法2還原為阿西美辛。$S001$S |