反式內(nèi)桂酸(100g，675mmo1)加到反應(yīng)瓶中，加入預(yù)熱到60℃的對(duì)甲苯酚(76.6g，708mmo1)，然后加入濃硫酸(13.0ml，243mmo1)。加畢，馬上加熱到122.5℃，然后在120-125℃；攪拌至反應(yīng)完全，約6h。冷卻至100℃，傾入預(yù)熱過(guò)的分液漏斗。分出下層酸層，加入280ml甲苯、50ml水和10ml 47%的碳酸鉀溶液。如有需要，可用47%的碳酸鉀將水層的Ph值調(diào)至5～8。分出有機(jī)層，用50ml水洗，減壓濃縮至大約150ml。加入350ml異丙醇，濃縮至剩350ml。加入150ml異丙醇，濃縮至剩350ml。再加入150ml異丙醇，再濃縮至剩350ml。在快速攪拌下冷卻至30-40℃，使形成結(jié)晶，并繼續(xù)攪拌。然后冷卻至0～5℃，并保持1h。過(guò)濾收集結(jié)晶，用0～5℃的200ml異丙醇分批洗，如最終的洗液仍有顏色，則繼續(xù)洗，直至洗液無(wú)色。在60℃和減壓下干燥，得3，4-二氫-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮，熔點(diǎn)83～85℃。
3，4-二氫-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮(100.0g，420.2mmo1)加到500ml甲苯中，冷至-21℃和在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在2h中緩慢加入二異丁基氫鋁的甲苯溶液(DIBAL，1.5mol/L，290ml，435mmo1)，并維持反應(yīng)溫度為-20～-25℃。當(dāng)反應(yīng)完全后，在-20--25℃加入45ml乙酸乙酯。然后加入500ml23%的檸檬酸，所成溶液在45-50℃攪拌lh(或在20～25℃攪拌過(guò)夜)。分出有機(jī)層，用2×300ml水洗后，減壓濃縮至剩250ml。加入500ml甲醇，再濃縮至250ml，重復(fù)操作。然后濃縮至油狀物，靜置結(jié)晶，得到3，4-二氫-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇，直接用于下步反應(yīng)。
100g 3，4-二氫-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇在500ml甲醇的溶液，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，緩慢加入22g5%的鈀-炭(1.5mmo1)。加入二異丙胺(147.0ml，1.05mo1)，在0.32～0.35MPa和48℃下加氫至完全。通常反應(yīng)約10h，也可反應(yīng)過(guò)夜。冷卻，移出反應(yīng)器，再用150ml甲醇清洗反應(yīng)器。清洗液和反應(yīng)液合并，過(guò)濾，濾液濃縮，再加入乙酸乙酯至700ml，加熱至55℃。在15min中，加入52.5ml濃鹽酸。緩慢冷卻至-15-20℃，并保持1h。過(guò)濾收集固體，真空干燥過(guò)夜，得鹽酸托特羅定，熔點(diǎn)199~201℃。$S001$S |