【背景及概況】[1][2][3]
環(huán)糊精是由數(shù)個(gè)葡萄糖殘基以α-1,4糖普鍵連接而成的環(huán)式低聚糖，1891年發(fā)現(xiàn)。環(huán)糊精的環(huán)狀結(jié)構(gòu)提供了一個(gè)疏水的內(nèi)部空腔，而自由輕基位于環(huán)外側(cè)，使環(huán)糊精具有內(nèi)疏水、外親水的特殊性質(zhì)。環(huán)糊精的這種特殊性質(zhì)，使其可以與很多親油性分子形成主客體復(fù)合物，近年來(lái)在制藥、化工、食品等領(lǐng)域有廣泛地研究及應(yīng)用。比較常見(jiàn)的環(huán)糊精是分別由6、7和8個(gè)葡萄糖殘基組成的α-、β-和γ-環(huán)糊精：其中含有7個(gè)葡萄糖殘基的β-環(huán)糊精生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，成本較低，是目前工業(yè)上唯一能大量生產(chǎn)且應(yīng)用較廣的環(huán)糊精產(chǎn)品。
羥丙基β-環(huán)糊精（HPCD），是β-環(huán)糊精的醚化衍生物。羥丙基的引入打開(kāi)了β-環(huán)糊精分子內(nèi)的氫鍵，形成無(wú)定形混合物，水溶性大大提高，并且經(jīng)試驗(yàn)證明具有更高的安全性，甚至可以用于靜脈注射。因此，被認(rèn)為是很有潛力的母體環(huán)糊精替代品，美國(guó)食品藥品監(jiān)督局已經(jīng)批準(zhǔn)其在制藥和食品中應(yīng)用。羥丙基-β-環(huán)糊精呈無(wú)定形，極易溶于水，有 1個(gè)內(nèi)疏水、外親水的特殊立體環(huán)狀結(jié)構(gòu)，疏水空腔可以對(duì)藥物進(jìn)行包合。其能與多種化合物形成包合物，從而提高客體分子的水溶性、穩(wěn)定性和抗氧化、抗光解能力，或達(dá)到緩釋和立體分離效果。羥丙基-β-環(huán)糊精與藥物包合后，可使其物理、化學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變，使之具有降低毒副作用、提高溶解度和穩(wěn)定性的功效，從而可用作載體、稀釋劑等。羥丙基-β-環(huán)糊精還可應(yīng)用于制備緩控釋制劑和靶向制劑。因此，近年來(lái)羥丙基-β-環(huán)糊精在食品、醫(yī)藥、化妝品、農(nóng)業(yè)和分析化學(xué)等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。
【結(jié)構(gòu)】[4]
羥丙基倍他環(huán)糊精(hydroxypropyl-β-cyclodex-trin，HP-β-CD)是β-CD與1,2-環(huán)氧丙烷縮合而成的親水性衍生物，β-CD的R1、R2和R3上的羥被羥丙基隨機(jī)取代,生成2-HP-β-CD、2,3-HP-β-CD、2,6-HP-β-CD及2,3,6-HP-β-CD等同系物。結(jié)構(gòu)如下：
通過(guò)對(duì)β-CD的羥丙基化，破壞其分子內(nèi)氫鍵,使水溶性顯著提高。β-CD的水溶性約為1.85% (w /v，25°C)，而1易溶于水，室溫下溶解度>50% (w /v)，甚至可高達(dá)75% (w /v)以上。當(dāng)其濃度<40%，流動(dòng)性好，不粘稠。
【理化性質(zhì)】[2]
本品為白色或類白色的無(wú)定形或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微甜；引濕性強(qiáng)。本品極易溶于水，易溶于甲醇、乙醇，幾乎不溶于丙酮、三氯甲烷。
【制備】[2]
制備羥丙基-β-環(huán)糊精最常用的方法是在堿性條件下β-環(huán)糊精與環(huán)氧丙烷發(fā)生縮合反應(yīng)，經(jīng)濃縮、干燥后得到產(chǎn)物。羥丙基-β-環(huán)糊精的合成路線圖見(jiàn)圖：
β-環(huán)糊精在堿性介質(zhì)中與環(huán)氧丙烷發(fā)生縮合反應(yīng)，制備羥丙基-β-環(huán)糊精的反應(yīng)機(jī)制是雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）歷程，在堿催化下環(huán)糊精上烷氧基負(fù)離子進(jìn)攻環(huán)氧丙烷環(huán)上含取代基最少的碳原子，因該處空間阻礙最小從而在環(huán)氧丙烷開(kāi)環(huán)后得到的最終產(chǎn)物是2-羥丙基取代物。環(huán)糊精與環(huán)氧丙烷在強(qiáng)堿性環(huán)境下反應(yīng)形成6位取代物，弱堿性條件下則易形成2位取代物。因?yàn)樵趶?qiáng)堿性條件下2、3、6位羥基被活化，而6位上位阻最小，取代基最容易進(jìn)入，所以取代反應(yīng)以6位為主；弱堿性條件下，2位羥基酸性最強(qiáng)，最容易活化，因此取代反應(yīng)以2位為主。但由于環(huán)糊精上羥基數(shù)量眾多，例如β-環(huán)糊精總共有21個(gè)羥基，故反應(yīng)產(chǎn)物總是無(wú)定形混合物。羥丙基-β-環(huán)糊精主要有 3 種結(jié)構(gòu)形式：1）所有的取代基平均分配在每個(gè)葡萄糖殘基上；2）取代基傾向于結(jié)合在同一個(gè)葡萄糖殘基上；3）取代基依次相連形成低聚側(cè)鏈，如下：
第1種被認(rèn)為是最主要的結(jié)構(gòu)形式，因?yàn)槊總€(gè)葡萄糖殘基相應(yīng)羥基的反應(yīng)活性是相等的，而在同一個(gè)葡萄糖殘基上連接第2個(gè)取代基的幾率小于1/7，第3種形式的幾率更小。但是當(dāng)反應(yīng)中環(huán)氧丙烷過(guò)量時(shí)，會(huì)更多地形成第3種結(jié)構(gòu)形式的產(chǎn)物。后處理中脫鹽（NaCl）是一個(gè)非常耗時(shí)的步驟。報(bào)道可用有機(jī)溶劑如N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、乙醇等進(jìn)行脫鹽，但由于體系中尚有少量水存在，產(chǎn)品中 NaCl難以除盡；也有用層析或滲透的方法來(lái)脫鹽，但該法操作時(shí)間長(zhǎng)且用水量大。目前多用強(qiáng)酸型離子交換樹(shù)脂或納濾設(shè)備脫鹽。
【毒理學(xué)性質(zhì)】[3]
羥丙基-β-環(huán)糊精的毒性比母體環(huán)糊精更低，口服無(wú)毒，溶血性也很低，經(jīng)大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)證明可用于口服和注射，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)其在食品和藥品中的應(yīng)用。一般醫(yī)藥級(jí)羥丙基-β-環(huán)糊精對(duì)白鼠的半致死量大于2000mg/kg，每天口服4400 mg/kg，重復(fù)90天的毒性實(shí)驗(yàn)表明對(duì)白鼠健康沒(méi)有影響。對(duì)實(shí)驗(yàn)兔皮膚和眼部的刺激實(shí)驗(yàn)顯示，對(duì)測(cè)試對(duì)象的皮膚和眼球沒(méi)有刺激。而敏感性實(shí)驗(yàn)顯示，其對(duì)實(shí)驗(yàn)豬的皮膚沒(méi)有致敏性。羥丙基-β-環(huán)糊精在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)大鼠、小鼠和狗等中表現(xiàn)出很好的耐受性，特別是口服，只表現(xiàn)出很有限的毒性。在短期實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)對(duì)象只產(chǎn)生很輕微的生理變化，而在相對(duì)長(zhǎng)期（三個(gè)月）的實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)對(duì)象產(chǎn)生了較小的血液學(xué)變化，但沒(méi)有組織病理學(xué)改變。靜脈給藥時(shí)，在肺、肝和腎臟發(fā)現(xiàn)了組織病理學(xué)變化，但這些變化是可逆的，停藥后會(huì)很快恢復(fù)，對(duì)身體沒(méi)有產(chǎn)生不良影響。致癌性研究表明，實(shí)驗(yàn)大鼠胰腺和腸道產(chǎn)生腫瘤的幾率增加，但這被認(rèn)為是大鼠特有的現(xiàn)象。對(duì)大鼠和兔的實(shí)驗(yàn)表明，羥丙基-β-環(huán)糊精對(duì)胚胎沒(méi)有影響。臨床實(shí)驗(yàn)中，人體對(duì)羥丙基-β-環(huán)糊精有很好的耐受性，主要的不適表現(xiàn)為腹瀉，數(shù)據(jù)顯示，羥丙基-β-環(huán)糊精對(duì)人的腎功能沒(méi)有影響。
【應(yīng)用】[2][4]
1.增加藥物溶解度，改善生物利用度
溶解度是藥物固有的理化性質(zhì)，增加溶解度可加速藥物在胃腸液中的溶解和釋放，使藥物的吸收增加，療效增強(qiáng)。藥物在包合物中改變了其原來(lái)的晶體結(jié)構(gòu)的晶胞中的分子立體排列，而以分子狀態(tài)進(jìn)入到羥丙基-β-環(huán)糊精的內(nèi)腔中，由于羥丙基-β-環(huán)糊精的高親水性，更有利于藥物在胃腸道快速溶解，提高其在水中的溶解度，進(jìn)一步改善藥物的生物利用度，增強(qiáng)藥效，減少給藥劑量。故羥丙基-β-環(huán)糊精與藥物包合后，前者的比例、種類、包合條件、包合物的制備方法以及藥物的存在形式都可以影響包合物中藥物的溶解度。如羥丙基-β-環(huán)糊精與奧沙普秦按物質(zhì)的量的比1∶1處理，可使奧沙普秦溶解度由0.01 mg/mL增加到2.599 mg/mL。
2.增加藥物的穩(wěn)定性
羥丙基-β-環(huán)糊精能增加藥物的穩(wěn)定性。部分藥物會(huì)由于接觸光、熱和氧氣而降解，從而失去部分乃至全部藥效，不能實(shí)現(xiàn)正常情況下在 3～5 年藥品有效期內(nèi)保持性質(zhì)穩(wěn)定的要求。如果使用羥丙基-β-環(huán)糊精將其包合后，藥物被封閉在羥丙基-β-環(huán)糊精的內(nèi)腔中，可有效減免光解、氧化和熱破壞，有利于保持藥物穩(wěn)定性。如雌二醇與羥丙基-β-環(huán)糊精形成包合物后，其室溫下的降解半衰期由1.2年延長(zhǎng)至4年。
3.緩解和改善局部刺激作用
藥物進(jìn)入到羥丙基-β-環(huán)糊精內(nèi)腔中可以避免與生物表面發(fā)生直接接觸，降低藥物進(jìn)入非靶點(diǎn)組織和細(xì)胞的幾率而降低其毒副作用。同時(shí)因羥丙基-β-環(huán)糊精包合物可很好地滲透到組織中，不會(huì)大幅度地降低其治療作用。羥丙基-β-環(huán)糊精對(duì)于肌肉組織的保護(hù)作用主要是由于藥物的親水性包合物對(duì)于肌纖維細(xì)胞膜的弱親和力減輕了藥物注射對(duì)于肌肉組織的損傷。如絲裂霉素的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物能有效降低受試者注射局部紅斑、潰瘍等藥物皮膚毒性反應(yīng)的幾率。
4.調(diào)節(jié)藥物釋放速度
對(duì)于一般口服的藥物，通過(guò)羥丙基-β-環(huán)糊精對(duì)藥物的包合作用可以起到 4
種控制釋放作用，分別為即時(shí)釋放、延遲釋放（時(shí)間控制釋放）、延長(zhǎng)釋放和制釋放。選擇合適（不同取代度）的羥丙基-β-環(huán)糊精，合理設(shè)計(jì)口服藥物配方可以改善或調(diào)控釋放速度。如芬太尼的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物在注射部位解離，芬太尼從羥丙基-β-環(huán)糊精的空穴中釋放，起到緩解作用。
5.增強(qiáng)藥物角膜通透性
羥丙基-β-環(huán)糊精能增強(qiáng)藥物的角膜通透性。如羥丙基-β-環(huán)糊精能使硝毛果蕓香堿的角膜通過(guò)率增加近4倍。
【參考文獻(xiàn)】
[1] 童林薈. 環(huán)糊精化學(xué)-基礎(chǔ)與應(yīng)用[M]. 科學(xué)出版社, 2001.
[2] 宋更中, 馮麗, 裴麗娟, 等. 藥用輔料羥丙基-β-環(huán)糊精的研究概況[J]. 中國(guó)藥房, 2011, 22(45): 4292-4294.
[3] 袁超. 羥丙基-β-環(huán)糊精的制備, 性質(zhì)及應(yīng)用研究[D]. 江南大學(xué), 2008.
[4] 陶濤. 羥丙基倍他環(huán)糊精的特性及其藥劑學(xué)應(yīng)用[J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2002, 33(6): 304-308.