背景及概述^[1][2]

亞甲藍(lán)(Methylene blue，MB)也稱次甲藍(lán)、美藍(lán)、甲烯藍(lán)。亞甲藍(lán)最早以氯化鋅鹽合成于1876年，其后主要用于：(1)高鐵血紅蛋白血癥：低濃度亞甲藍(lán)用于治療亞硝酸鹽、氯酸鹽、醌類、醌亞胺類、苯胺及硝基苯等引起高鐵血紅蛋白血癥；(2)氰化物中毒：高濃度亞甲藍(lán)可用于氰化物中毒；(3)與局麻藥合用用于局部止痛；(4)近年來臨床還試用于治療感染性及創(chuàng)傷性休克，癌癥，帶狀皰疹等。藥理作用研究表明，亞甲藍(lán)具有解毒作用、鎮(zhèn)痛作用、抗菌作用、抗病毒作用、抗腫瘤作用并可糾正感染性休克患者的血流動力學(xué)紊亂、治療陰莖異常勃起。

目前，文獻(xiàn)報道的有關(guān)亞甲藍(lán)的合成路線主要有以下兩種方法：

方法一：以N，N-二甲基對苯二胺為原料，經(jīng)二氧化錳氧化，硫代硫酸鈉取代，得到2氨基-5-二甲氨基苯基硫代磺酸，后者與N，N-二甲基苯胺縮合后，再經(jīng)二氧化錳和硫酸銅氧化環(huán)合，得到亞甲藍(lán)氯化鋅鹽。后者用碳酸鈉中和得目標(biāo)化合物亞甲藍(lán)。合成工藝路線如下

方法二：以N，N-二甲基苯胺為原料，經(jīng)亞硝化，鐵粉還原，得到N，N-二甲基對苯二胺。后者經(jīng)重鉻酸鈉氧化，硫代硫酸鈉取代，得到2-氨基-5-二甲氨基苯基硫代磺酸。其與N，N-二甲基苯胺縮合后，再經(jīng)重鉻酸鈉和硫酸銅氧化環(huán)合，得到亞甲藍(lán)氯化鋅鹽。后者用碳酸鈉中和得目標(biāo)化合物亞甲藍(lán)。合成工藝路線如下：

上述兩種方法的反應(yīng)路線基本上是重復(fù)的，其中區(qū)別主要在于反應(yīng)過程中氧化劑的選擇不同。方法一和方法二在環(huán)合之前都在低溫條件下反應(yīng)，并且投料過程較煩瑣，不利于工業(yè)生產(chǎn)；其反應(yīng)過程均為先得到亞甲藍(lán)的硫酸氫鹽，然后再處理得到亞甲藍(lán)，使得反應(yīng)時間相對較長。

理化性質(zhì)^1]

亞甲藍(lán)化學(xué)式：C16H18N3ClS，中文命名：3,7-雙(二甲氨基)吩噻嗪-5-翁氯化物，又稱亞甲基藍(lán)、次甲基藍(lán)、次甲藍(lán)、美藍(lán)、品藍(lán)，是一種芳香雜環(huán)化合物。被用作化學(xué)指示劑、染料、生物染色劑和藥物使用。亞甲藍(lán)的水溶液在氧化性環(huán)境中為藍(lán)色。亞甲藍(lán)的物理性質(zhì)為綠色結(jié)晶或深褐色粉末。溶于水，溶液為天藍(lán)色。溶于熱乙醇及氯仿，不溶于乙醚、苯。

應(yīng)用^[3]

亞甲藍(lán)廣泛應(yīng)用于化學(xué)指示劑、染料、生物染色劑和藥物等方面。特別是在染色行業(yè)，用于制造墨水等，用量較大。然而，亞甲藍(lán)由于自身的毒性及難以去除對生態(tài)環(huán)境造成了嚴(yán)重危害，對人體也會造成不可恢復(fù)的損傷。

制備^[2]

溶液的配制：稱取氯化鋅500g(4.95mol)溶解于500mL水，加入二水重鉻酸鈉2.5g配制成氯化鋅溶液；稱取十八水硫酸鋁670g(1.00mol)溶解于600mL水配制成硫酸鋁溶液；稱取五水硫代硫酸鈉525g(2.12mol)溶解于500mL水配制成硫代硫酸鈉溶液；稱取二水重鉻酸鈉648g(2.17mol)溶解于900mL水配制成重鉻酸鈉溶液；稱取N，N二甲基苯胺200g(1.65mol)溶解于227ml濃鹽酸(2.66mol)配制成N，N-二甲基苯胺的鹽酸溶液。

藥用亞甲藍(lán)的合成：稱取對氨基二甲基苯胺鹽酸鹽2mol(418g)，投入帶溫度計的反應(yīng)釜中，加入6L水溶解，攪拌下滴加濃硫酸0.41mol(40g)，使溶液成酸性，室溫下依次加入氯化鋅溶液、硫酸鋁溶液、硫代硫酸鈉溶液，并加入300mL重鉻酸鈉溶液，攪拌下將反應(yīng)液于10分鐘內(nèi)加熱至40℃，將N，N-二甲基苯胺的鹽酸溶液投入反應(yīng)釜，隨后立即加入剩余的600mL重鉻酸鈉溶液，于10分鐘內(nèi)加熱至70℃。

溫度達(dá)70℃時，將2.87mol(250g)二氧化錳投入反應(yīng)釜，加熱至85℃，維持溫度反應(yīng)30分鐘，自然降溫至50℃，攪拌下緩慢加入濃硫酸7.14mol(700g)；攪勻后放出反應(yīng)液，于4℃環(huán)境下放置5小時，析出沉淀，抽濾，濾餅用10％氯化鈉水溶液600mL洗滌；將濾餅轉(zhuǎn)移至20L燒杯中，加入10L水，于電熱套上攪拌加熱至沸騰，趁熱抽濾，濾液加入1.84mol(250g)氯化鋅和25.64mol(1500g)氯化鈉，攪拌使溶解，再將該溶液于4℃環(huán)境下放置24h，抽濾，50℃干燥得亞甲基藍(lán)氯化鋅鹽460g。

將所得氯化鋅鹽溶解于10L水中，加入碳酸鈉0.52mol(55.2g)，冷至室溫，抽濾，少量水洗濾餅，加入氯化鈉17.09mol(1000g)，攪拌溶解后于4℃環(huán)境下放置12小時，抽濾，濾餅于40-45℃干燥12小時得亞甲藍(lán)粗品320g(干燥失重約15％，以無水物計算收率為42.5％)。將亞甲藍(lán)粗品投入三角瓶中，加入0.1mol/L鹽酸1280mL(1∶4)，60℃水浴加熱溶解，于室溫放置結(jié)晶，抽濾，濾餅于相同體積、濃度鹽酸中重結(jié)晶一次，相同體積水中重結(jié)晶一次，濾餅于40-45℃干燥12小時，得到亞甲藍(lán)205g，干燥失重14.6％，以無水物計算收率64.3％。按原料對氨基二甲基苯胺鹽酸鹽計算總收率為27.4％。

亞甲藍(lán)的提純方法：

將原料鹽基湖藍(lán)BB150g，加水2250g，加熱至60～90℃時，在攪拌下漸漸加入碳酸氫鈉、碳酸鈉混合溶液(40g碳酸氫鈉加0.8g碳酸鈉，溶于500ml水)，控制反應(yīng)液pH在7.5～9，約30分鐘加完，保溫30分鐘后，通過過濾器入結(jié)晶槽中。濾液加鹽酸75g，攪拌15分鐘后，使其冷卻析出有光澤的深綠色結(jié)晶。結(jié)晶離心干燥，得亞甲藍(lán)64.1g，含量≥98.5％，收率90.7％。結(jié)果符合藥典要求，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于分析用亞甲藍(lán)含量指標(biāo)。

主要參考資料

[1] 陳一奇. (1993). 亞甲藍(lán)在診斷外傷性十二指腸破裂中的應(yīng)用體會. 中國實用外科雜志(7), 415-415.

[2] 陳煥文, 宋慶宇, 劉宏偉, & 金欽漢. (2001). 測定抗壞血酸的亞甲藍(lán)褪色光度法. 分析測試學(xué)報, 20(2), 55-57.

[3] 李秀娟, 陳靜靜, & 黃革玲. (2010). 亞甲蘭光化學(xué)法對血漿乙肝病毒的滅活. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展, 10(5), 916-919.