人血清白蛋白（ALB）是治療失代償期肝硬化（DLC）最常用的藥物之一，主要適應(yīng)證是控制腹水和預(yù)防腹腔穿刺放腹水引起的循環(huán)功能障礙（PICD），預(yù)防細(xì)菌感染相關(guān)的1型肝腎綜合征（HRS），以及治療1型HRS[1]。包含1348例DLC患者的歐洲CANONIC前瞻性研究顯示，60%的患者在住院期間接受了ALB治療，生存率改善[2]。近十余年來(lái)研究顯示，ALB對(duì)DLC的療效不僅與ALB擴(kuò)張血漿容量相關(guān)，也與ALB能結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)各種生理物質(zhì)與毒性物質(zhì)、抗氧化應(yīng)激、改善微循環(huán)、從而調(diào)節(jié)全身和器官的炎癥反應(yīng)有關(guān)[1]，而這些功能有賴ALB特定的理化性質(zhì)。

一、ALB的化學(xué)和生理學(xué)

（一）ALB的分子結(jié)構(gòu)和化學(xué)特點(diǎn)
ALB呈心形三維結(jié)構(gòu)（圖1）[3]。分子量適中，為6.8×104 g/mol。由585個(gè)氨基酸（aa）構(gòu)成，分為大小和結(jié)構(gòu)相似的結(jié)構(gòu)域I（1-197aa）、II（198-381aa）和III（381-585aa）。每個(gè)結(jié)構(gòu)域包括A和B兩個(gè)子域。ALB分子共有17個(gè)雙硫鍵，充分保證了各結(jié)構(gòu)域的穩(wěn)定性。域I和III是突起部分，可自由折疊；域II是核心部分，不能自由折疊。這種結(jié)構(gòu)偶聯(lián)為ALB的變構(gòu)調(diào)節(jié)提供了架構(gòu)，配體結(jié)合或某一結(jié)構(gòu)域的化學(xué)修飾信號(hào)可藉此傳至其他結(jié)構(gòu)域。

ALB富含帶電殘基，因而具有高度的可溶性（50 mg/ml）。其雙硫鍵中有34個(gè)半胱氨酸（Cys）殘基，還有一個(gè)相對(duì)暴露于溶媒的游離Cys-34殘基，與ALB清除反應(yīng)氧基團(tuán)（ROS）等解毒活性相關(guān)。ALB分子中存在許多配體結(jié)合位點(diǎn)，包括Sudlow’s位點(diǎn)I（華法林位點(diǎn)）、Sudlow’s位點(diǎn)II（吲哚位點(diǎn)）及長(zhǎng)鏈脂肪酸（LCFA）結(jié)合位點(diǎn)（FA1～FA7）等。ALB在分子水平最顯著的特點(diǎn)是能與廣泛的配體結(jié)合，增加其可溶性以便運(yùn)輸。ALB的諸多生理功能與其穩(wěn)定性、柔韌性、變構(gòu)性、水溶性、抗氧化性以及與配體結(jié)合的可逆性相關(guān)。

ALB在糖尿病患者可發(fā)生Lys側(cè)鏈（特別是Lys-525）非酶性糖基化修飾，在急性或慢性肝衰竭等疾病時(shí)可發(fā)生氧化修飾（主要是游離的Cys-34殘基）。這兩種不可逆性修飾可損害ALB與配體的結(jié)合能力和抗氧化功能等。

（二）ALB的合成和代謝

肝細(xì)胞是合成ALB的唯一場(chǎng)所，2～3分鐘內(nèi)合成，25分鐘內(nèi)迅速分泌出去而不在肝細(xì)胞內(nèi)潴留。每個(gè)肝細(xì)胞每分鐘約可合成15×106個(gè)ALB分子，相當(dāng)于全肝每天新合成13～14g ALB（占總ALB池的3.5%），而等量的ALB則被分解。每個(gè)ALB分子平均每23h離開(kāi)血液循環(huán)一次，整個(gè)生命周期中進(jìn)出血液循環(huán)約28次，繞血液循環(huán)約15,000次。體內(nèi)ALB的半壽期約為19天。

血漿ALB濃度為35～45 g/L，是血漿中含量最豐富的蛋白質(zhì)。70kg體重的健康人，其細(xì)胞外ALB池約含3.2×1021個(gè)ALB分子，合計(jì)360g，相當(dāng)于肝臟所含蛋白質(zhì)的總量。80%的細(xì)胞外ALB位于肌肉和皮膚內(nèi)。細(xì)胞外ALB的66%位于細(xì)胞間隙，33%位于血管內(nèi)。血管內(nèi)的ALB通過(guò)血管內(nèi)皮向血管外池轉(zhuǎn)運(yùn)的速率約為4%～5%/h，而相同比例的ALB則通過(guò)淋巴回流從細(xì)胞外隙回到血管內(nèi)。

人體總ALB池受ALB基因表達(dá)和ALB分解代謝的影響。膠體滲透壓的改變是調(diào)節(jié)ALB合成的基礎(chǔ)，血漿ALB濃度是調(diào)節(jié)ALB合成最重要的生理因素，低ALB血癥可刺激ALB合成。ALB的分解代謝隨總ALB池的下降而減弱。許多組織表達(dá)gp18和gp30受體，對(duì)氧化型ALB具有高親和力；氧化型ALB被內(nèi)化后將迅速降解。FcRn受體則能保護(hù)ALB在溶酶體免遭降解，從而延長(zhǎng)ALB的半壽期。

多種病理因素可影響ALB的合成和分解，DLC和慢加急性肝衰竭（ACLF）患者的ALB代謝遠(yuǎn)較健康人復(fù)雜。例如，全身炎癥可顯著抑制ALB的合成，葡萄糖、ROS和反應(yīng)氮（RNS）等配體可引起ALB分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變和易被迅速降解。故此，肝硬化及ALCF患者需要高劑量ALB進(jìn)行替代治療[1]。體重70kg的肝硬化伴自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（SBP）患者，在診斷SBP時(shí)給予ALB 1.5 g/kg體重，在第3天再予ALB 1.0 g/kg體重，所補(bǔ)充ALB總量相當(dāng)于通常細(xì)胞外總ALB池的48.6%。

（三）ALB的生理功能

ALB的生理功能主要有[1]：（1）大小適宜的分子量和負(fù)電荷可產(chǎn)生較高的膠體滲透壓；（2）高度的水溶性和眾多的結(jié)合位點(diǎn)使其成為運(yùn)載各種內(nèi)源性和外源性非水溶性物質(zhì)的理想工具，包括激素、脂肪酸、未結(jié)合膽紅素、膽汁酸、血色素、花生酸類、維生素D、葉酸以及藥物等，并影響這些物質(zhì)的代謝和效應(yīng)發(fā)揮；（3）調(diào)節(jié)全身和器官的炎癥反應(yīng)，緩解氧化壓力。

ALB對(duì)炎癥的影響首先與其能結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)致炎物質(zhì)及炎癥介質(zhì)有關(guān)。致炎物質(zhì)包括各種外源性的病原體相關(guān)分子模式分子（PAMPs）和內(nèi)源性的損傷相關(guān)分子模式分子（DAMPs），可通過(guò)特異性受體刺激嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞，誘生各種炎癥介質(zhì)，包括細(xì)胞因子、花生四烯酸類、前列腺素類、血栓素類、白三烯類以及各種ROS及RNS物質(zhì)。ROS和RNS可抑制或殺滅病原菌，但也可傷及線粒體并導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙甚至器官衰竭。ALB可促進(jìn)典型的PAMPs分子LPS與脂質(zhì)A的解聚，將LPS單體遞送至CD14和/或MD-2，從而將LPS傳遞給toll樣受體4（TLR4），促進(jìn)炎癥應(yīng)答[4]。依據(jù)病理生理狀態(tài)的不同，ALB能刺激或緩解免疫細(xì)胞活化[1,4]。

硝化應(yīng)激可使還原型ALB可轉(zhuǎn)換為亞硝基ALB。NO可藉此可逆性過(guò)程運(yùn)至其他分子。ALB在某些患者能催化花生四烯酸類物質(zhì)的合成或降解，在另一些患者則能延遲PGI2、血栓素和白三烯等的水解。因此，ALB能結(jié)合、攜帶和提供NO及花生四烯酸類物質(zhì)，舒張血管和抑制血小板聚集；在這些物質(zhì)產(chǎn)生過(guò)多時(shí)，可減少其毒性效應(yīng)而對(duì)組織器官起到保護(hù)作用。這些都是ALB調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能和炎癥反應(yīng)的機(jī)制。

ALB的抗氧化機(jī)制有4個(gè)方面[1]。，最重要的是通過(guò)Cys-34巰基捕捉ROS和RNS自由基。ALB是細(xì)胞外拮抗氧化應(yīng)激的主要防御成分，提供了約80%的細(xì)胞外巰基。Cys-34巰基處于還原狀態(tài)的ALB分子稱為還原型ALB或人巰基ALB（HMA），反之則稱為氧化型ALB或非巰基ALB（NMA）。ALB的不可逆性氧化導(dǎo)致其功能喪失和迅速降解。因此，Cys-34是評(píng)估體循環(huán)氧化應(yīng)激狀態(tài)的良好指標(biāo)。ALB還含有6個(gè)也可被氧化的甲硫氨酸殘基。第二，ALB能調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)，這是因?yàn)檠趸虯LB在細(xì)胞內(nèi)被分解后可提供豐富的含硫氨基酸，以利線粒體內(nèi)主要抗氧化物質(zhì)GSH的合成。第三，ALB能結(jié)合并滅活催化ROS形成的銅和鐵等游離金屬離子。第四，結(jié)合于ALB的膽紅素分子能抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，具有直接抗氧化效應(yīng)。

 二、ALB對(duì)DLC和ACLF全身炎癥反應(yīng)的作用

（一）全身炎癥反應(yīng)與DLC及ACLF的進(jìn)展相關(guān)

DLC的三大特點(diǎn)是多器官功能障礙、全身炎癥反應(yīng)，以及全身氧化應(yīng)激增強(qiáng)[1]。這三者在DLC呈中等度（圖2），而在ACLF則較重（圖3）。腸道菌落改變、腸粘膜屏障損傷、上皮通透性增加以及腸道免疫功能下降可致腸道細(xì)菌產(chǎn)物或活菌易位，是DLC全身炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的重要機(jī)制。各種原因的急性肝損傷也可引起全身炎癥反應(yīng)。

肝硬化時(shí)細(xì)菌易位、局部炎癥和心血管功能失調(diào)之間存在密切關(guān)聯(lián)（圖2、圖3）。細(xì)菌易位可活化腸道免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致局部釋放NO和其他血管舒張物質(zhì)，引起肝硬化時(shí)特征性高動(dòng)力循環(huán)，進(jìn)而引起有效血容量不足，活化腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）、交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）和抗利尿激素（ADH），產(chǎn)生腹水。而SNS的活化又可改變腸道微生物群，損傷腸道免疫，形成惡性循環(huán)，促進(jìn)心血管功能失調(diào)進(jìn)展。DLC時(shí)還可出現(xiàn)進(jìn)行性左心室功能損傷和心輸出量下降，促進(jìn)循環(huán)功能異常。

ACLF的特點(diǎn)是在肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生急性器官衰竭，而器官衰竭的數(shù)量和程度與全身炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重性直接相關(guān)。細(xì)菌感染和急性酒精中毒等可引起全身炎癥反應(yīng)，加重肝損傷。ACLF發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括心血管功能急性受損導(dǎo)致器官灌注嚴(yán)重不足，全身炎癥反應(yīng)導(dǎo)致器官微循環(huán)血流異常分布，以及與線粒體氧化應(yīng)激相關(guān)的細(xì)胞功能障礙。

（二）ALB可緩解DLC和ACLF的全身炎癥反應(yīng)

ALB對(duì)肝硬化患者的治療價(jià)值不僅與其擴(kuò)張血漿容量有關(guān)，也與其調(diào)節(jié)固有免疫、氧化應(yīng)激和全身及器官的炎癥反應(yīng)，并改善心臟和周圍循環(huán)狀態(tài)（包括左心室功能、心輸出量及周圍血管阻力）相關(guān)。

三、ALB治療DLC的現(xiàn)代適應(yīng)證

ALB于1941年12月首先被用來(lái)救治珍珠港事件后7名出現(xiàn)休克的嚴(yán)重?zé)齻拿绹?guó)水兵。后來(lái)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充ALB可改善大多數(shù)肝硬化患者的低ALB血癥、尿量及周圍性水腫。但由于利尿劑（呋塞米和安體舒通）及LeVeen氏腹膜-腔脈分流器的應(yīng)用，ALB長(zhǎng)期并未列為肝硬化腹水患者的重要治療手段[1]。直到1980年代末期以后，其對(duì)DLC的治療價(jià)值才逐漸得到重視。

來(lái)源于：《肝臟》第20卷 第2期 2015年2月28日版

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