人血清白蛋白（ALB）是治療失代償期肝硬化（DLC）最常用的藥物之一，主要適應證是控制腹水和預防腹腔穿刺放腹水引起的循環(huán)功能障礙（PICD），預防細菌感染相關(guān)的1型肝腎綜合征（HRS），以及治療1型HRS[1]。包含1348例DLC患者的歐洲CANONIC前瞻性研究顯示，60%的患者在住院期間接受了ALB治療，生存率改善[2]。近十余年來研究顯示，ALB對DLC的療效不僅與ALB擴張血漿容量相關(guān)，也與ALB能結(jié)合和轉(zhuǎn)運各種生理物質(zhì)與毒性物質(zhì)、抗氧化應激、改善微循環(huán)、從而調(diào)節(jié)全身和器官的炎癥反應有關(guān)[1]，而這些功能有賴ALB特定的理化性質(zhì)。
一、ALB的化學和生理學
（一）ALB的分子結(jié)構(gòu)和化學特點
ALB呈心形三維結(jié)構(gòu)（圖1）[3]。分子量適中，為6.8×104 g/mol。由585個氨基酸（aa）構(gòu)成，分為大小和結(jié)構(gòu)相似的結(jié)構(gòu)域I（1-197aa）、II（198-381aa）和III（381-585aa）。每個結(jié)構(gòu)域包括A和B兩個子域。ALB分子共有17個雙硫鍵，充分保證了各結(jié)構(gòu)域的穩(wěn)定性。域I和III是突起部分，可自由折疊；域II是核心部分，不能自由折疊。這種結(jié)構(gòu)偶聯(lián)為ALB的變構(gòu)調(diào)節(jié)提供了架構(gòu)，配體結(jié)合或某一結(jié)構(gòu)域的化學修飾信號可藉此傳至其他結(jié)構(gòu)域。
ALB富含帶電殘基，因而具有高度的可溶性（50 mg/ml）。其雙硫鍵中有34個半胱氨酸（Cys）殘基，還有一個相對暴露于溶媒的游離Cys-34殘基，與ALB清除反應氧基團（ROS）等解毒活性相關(guān)。ALB分子中存在許多配體結(jié)合位點，包括Sudlow’s位點I（華法林位點）、Sudlow’s位點II（吲哚位點）及長鏈脂肪酸（LCFA）結(jié)合位點（FA1～FA7）等。ALB在分子水平最顯著的特點是能與廣泛的配體結(jié)合，增加其可溶性以便運輸。ALB的諸多生理功能與其穩(wěn)定性、柔韌性、變構(gòu)性、水溶性、抗氧化性以及與配體結(jié)合的可逆性相關(guān)。
ALB在糖尿病患者可發(fā)生Lys側(cè)鏈（特別是Lys-525）非酶性糖基化修飾，在急性或慢性肝衰竭等疾病時可發(fā)生氧化修飾（主要是游離的Cys-34殘基）。這兩種不可逆性修飾可損害ALB與配體的結(jié)合能力和抗氧化功能等。
（二）ALB的合成和代謝
肝細胞是合成ALB的唯一場所，2～3分鐘內(nèi)合成，25分鐘內(nèi)迅速分泌出去而不在肝細胞內(nèi)潴留。每個肝細胞每分鐘約可合成15×106個ALB分子，相當于全肝每天新合成13～14g ALB（占總ALB池的3.5%），而等量的ALB則被分解。每個ALB分子平均每23h離開血液循環(huán)一次，整個生命周期中進出血液循環(huán)約28次，繞血液循環(huán)約15,000次。體內(nèi)ALB的半壽期約為19天。
血漿ALB濃度為35～45 g/L，是血漿中含量最豐富的蛋白質(zhì)。70kg體重的健康人，其細胞外ALB池約含3.2×1021個ALB分子，合計360g，相當于肝臟所含蛋白質(zhì)的總量。80%的細胞外ALB位于肌肉和皮膚內(nèi)。細胞外ALB的66%位于細胞間隙，33%位于血管內(nèi)。血管內(nèi)的ALB通過血管內(nèi)皮向血管外池轉(zhuǎn)運的速率約為4%～5%/h，而相同比例的ALB則通過淋巴回流從細胞外隙回到血管內(nèi)。
人體總ALB池受ALB基因表達和ALB分解代謝的影響。膠體滲透壓的改變是調(diào)節(jié)ALB合成的基礎(chǔ)，血漿ALB濃度是調(diào)節(jié)ALB合成最重要的生理因素，低ALB血癥可刺激ALB合成。ALB的分解代謝隨總ALB池的下降而減弱。許多組織表達gp18和gp30受體，對氧化型ALB具有高親和力；氧化型ALB被內(nèi)化后將迅速降解。FcRn受體則能保護ALB在溶酶體免遭降解，從而延長ALB的半壽期。
多種病理因素可影響ALB的合成和分解，DLC和慢加急性肝衰竭（ACLF）患者的ALB代謝遠較健康人復雜。例如，全身炎癥可顯著抑制ALB的合成，葡萄糖、ROS和反應氮（RNS）等配體可引起ALB分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變和易被迅速降解。故此，肝硬化及ALCF患者需要高劑量ALB進行替代治療[1]。體重70kg的肝硬化伴自發(fā)性細菌性腹膜炎（SBP）患者，在診斷SBP時給予ALB 1.5 g/kg體重，在第3天再予ALB 1.0 g/kg體重，所補充ALB總量相當于通常細胞外總ALB池的48.6%。
（三）ALB的生理功能
ALB的生理功能主要有[1]：（1）大小適宜的分子量和負電荷可產(chǎn)生較高的膠體滲透壓；（2）高度的水溶性和眾多的結(jié)合位點使其成為運載各種內(nèi)源性和外源性非水溶性物質(zhì)的理想工具，包括激素、脂肪酸、未結(jié)合膽紅素、膽汁酸、血色素、花生酸類、維生素D、葉酸以及藥物等，并影響這些物質(zhì)的代謝和效應發(fā)揮；（3）調(diào)節(jié)全身和器官的炎癥反應，緩解氧化壓力。
ALB對炎癥的影響首先與其能結(jié)合和轉(zhuǎn)運致炎物質(zhì)及炎癥介質(zhì)有關(guān)。致炎物質(zhì)包括各種外源性的病原體相關(guān)分子模式分子（PAMPs）和內(nèi)源性的損傷相關(guān)分子模式分子（DAMPs），可通過特異性受體刺激嗜中性粒細胞、巨噬細胞及血管內(nèi)皮細胞等固有免疫細胞，誘生各種炎癥介質(zhì)，包括細胞因子、花生四烯酸類、前列腺素類、血栓素類、白三烯類以及各種ROS及RNS物質(zhì)。ROS和RNS可抑制或殺滅病原菌，但也可傷及線粒體并導致細胞功能障礙甚至器官衰竭。ALB可促進典型的PAMPs分子LPS與脂質(zhì)A的解聚，將LPS單體遞送至CD14和/或MD-2，從而將LPS傳遞給toll樣受體4（TLR4），促進炎癥應答[4]。依據(jù)病理生理狀態(tài)的不同，ALB能刺激或緩解免疫細胞活化[1,4]。
硝化應激可使還原型ALB可轉(zhuǎn)換為亞硝基ALB。NO可藉此可逆性過程運至其他分子。ALB在某些患者能催化花生四烯酸類物質(zhì)的合成或降解，在另一些患者則能延遲PGI2、血栓素和白三烯等的水解。因此，ALB能結(jié)合、攜帶和提供NO及花生四烯酸類物質(zhì)，舒張血管和抑制血小板聚集；在這些物質(zhì)產(chǎn)生過多時，可減少其毒性效應而對組織器官起到保護作用。這些都是ALB調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞功能和炎癥反應的機制。
ALB的抗氧化機制有4個方面[1]。，最重要的是通過Cys-34巰基捕捉ROS和RNS自由基。ALB是細胞外拮抗氧化應激的主要防御成分，提供了約80%的細胞外巰基。Cys-34巰基處于還原狀態(tài)的ALB分子稱為還原型ALB或人巰基ALB（HMA），反之則稱為氧化型ALB或非巰基ALB（NMA）。ALB的不可逆性氧化導致其功能喪失和迅速降解。因此，Cys-34是評估體循環(huán)氧化應激狀態(tài)的良好指標。ALB還含有6個也可被氧化的甲硫氨酸殘基。第二，ALB能調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)，這是因為氧化型ALB在細胞內(nèi)被分解后可提供豐富的含硫氨基酸，以利線粒體內(nèi)主要抗氧化物質(zhì)GSH的合成。第三，ALB能結(jié)合并滅活催化ROS形成的銅和鐵等游離金屬離子。第四，結(jié)合于ALB的膽紅素分子能抑制脂質(zhì)過氧化，具有直接抗氧化效應。
二、ALB對DLC和ACLF全身炎癥反應的作用
（一）全身炎癥反應與DLC及ACLF的進展相關(guān)
DLC的三大特點是多器官功能障礙、全身炎癥反應，以及全身氧化應激增強[1]。這三者在DLC呈中等度（圖2），而在ACLF則較重（圖3）。腸道菌落改變、腸粘膜屏障損傷、上皮通透性增加以及腸道免疫功能下降可致腸道細菌產(chǎn)物或活菌易位，是DLC全身炎癥反應產(chǎn)生的重要機制。各種原因的急性肝損傷也可引起全身炎癥反應。
肝硬化時細菌易位、局部炎癥和心血管功能失調(diào)之間存在密切關(guān)聯(lián)（圖2、圖3）。細菌易位可活化腸道免疫系統(tǒng)，導致局部釋放NO和其他血管舒張物質(zhì)，引起肝硬化時特征性高動力循環(huán)，進而引起有效血容量不足，活化腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）、交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）和抗利尿激素（ADH），產(chǎn)生腹水。而SNS的活化又可改變腸道微生物群，損傷腸道免疫，形成惡性循環(huán)，促進心血管功能失調(diào)進展。DLC時還可出現(xiàn)進行性左心室功能損傷和心輸出量下降，促進循環(huán)功能異常。
ACLF的特點是在肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生急性器官衰竭，而器官衰竭的數(shù)量和程度與全身炎癥反應的嚴重性直接相關(guān)。細菌感染和急性酒精中毒等可引起全身炎癥反應，加重肝損傷。ACLF發(fā)病機制復雜，包括心血管功能急性受損導致器官灌注嚴重不足，全身炎癥反應導致器官微循環(huán)血流異常分布，以及與線粒體氧化應激相關(guān)的細胞功能障礙。
（二）ALB可緩解DLC和ACLF的全身炎癥反應
ALB對肝硬化患者的治療價值不僅與其擴張血漿容量有關(guān)，也與其調(diào)節(jié)固有免疫、氧化應激和全身及器官的炎癥反應，并改善心臟和周圍循環(huán)狀態(tài)（包括左心室功能、心輸出量及周圍血管阻力）相關(guān)。
三、ALB治療DLC的現(xiàn)代適應證
ALB于1941年12月首先被用來救治珍珠港事件后7名出現(xiàn)休克的嚴重燒傷的美國水兵。后來發(fā)現(xiàn)補充ALB可改善大多數(shù)肝硬化患者的低ALB血癥、尿量及周圍性水腫。但由于利尿劑（呋塞米和安體舒通）及LeVeen氏腹膜-腔脈分流器的應用，ALB長期并未列為肝硬化腹水患者的重要治療手段[1]。直到1980年代末期以后，其對DLC的治療價值才逐漸得到重視。
來源于：《肝臟》第20卷 第2期 2015年2月28日版
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4.Esparza GA, TeghanemtA, Zhang D, et al. Endotoxin{middle dot}albumin complexes transfer endotoxinmonomers to MD-2 resulting in activation of TLR4. Innate Immun, 2012, 18(3):478-491.