背景[1-7]
人血清白蛋白是人血漿中的蛋白質(zhì)，其非糖基化的單鏈多肽包含585個氨基酸，分子量為66kD。在血漿中其濃度為42g/L，約占血漿總蛋白的60%。在體液中人血清白蛋白可以運輸脂肪酸、膽色素、氨基酸、類固醇激素、金屬離子和許多治療分子等：同時維持血液正常的滲透壓。
在臨床上人血清白蛋白可用于治療休克與燒傷，用于補充因手術(shù)、意外事故或大出血所致的血液丟失，也可以作為血漿增容劑。人血清白蛋白是人血液中發(fā)現(xiàn)的在肝臟中產(chǎn)生的血清白蛋白。它是人血漿中最豐富的蛋白質(zhì)，它占血清蛋白的一半左右。白蛋白有轉(zhuǎn)運激素，脂肪酸和其他化合物，緩沖pH，并維持滲透壓，以及其他功能。白蛋白在肝臟中作為前白蛋白合成，其具有在新生蛋白質(zhì)從粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放之前被去除的N-末端肽。
產(chǎn)物前白蛋白又在高爾基體囊泡中裂解以產(chǎn)生分泌的白蛋白。白蛋白在肝臟中合成為前原白蛋白，其具有在新生蛋白質(zhì)從粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放之前被去除的N-末端肽。產(chǎn)物前白蛋白又在高爾基體囊泡中裂解以產(chǎn)生分泌的白蛋白。白蛋白是可溶的單體蛋白質(zhì)，其包含約一半的血清蛋白質(zhì)。
白蛋白主要作為類固醇，脂肪酸和甲狀腺激素的載體蛋白起作用，并且在穩(wěn)定細胞外液體積方面起作用。染色體4上該基因的突變導(dǎo)致各種異常蛋白質(zhì)。白蛋白是分子量為65,000的球狀未糖基化血清蛋白。從推定的“帽”位點到個poly（A）添加位點，人白蛋白基因長度為16,961個核苷酸。HSA廣泛用于穩(wěn)定來自供體的血容量，但是對HIV和肝炎等污染的恐懼引起了對與天然血液相同的重組形式的極大興趣。
人血清白蛋白(human serum albumin,HSA)是人血漿中含量最豐富的蛋白質(zhì),濃度可達42±3.5g/L。HSA提供80%的血漿膠體滲透壓(colloid osmotic pressure,COP),其臨床藥效主要為血容量擴充、維持血漿膠體滲透壓和血液稀釋等。由于血液來源短缺等原因致使HSA供應(yīng)十分緊張,如何解決HSA的來源緊缺問題已成為目前HSA研究的熱點?；诖?科研工作者主要圍繞以下兩個方面展開研究,尋找HSA的替代品,一是利用聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)對非人源白蛋白進行修飾以消除其免疫原性,但其安全性讓人擔(dān)憂；二是利用基因重組技術(shù)生產(chǎn)重組人血清白蛋白(recombinant HSA,rHSA)。
應(yīng)用[8][9]
HSA臨床適應(yīng)癥廣泛,包括血容量不足、出血性休克、燒傷、白蛋白減少癥、急性肝損傷、腹水、外科手術(shù)、急性呼吸窘迫綜合征和血液透析等。
目前,HSA已在細菌、真菌、植物及動物中成功表達,但由于HSAI臨床應(yīng)用劑量較大(每次可達5-10g)和rHSA產(chǎn)率較低等原因,實現(xiàn)高純度、低成本的藥物級rHSA的大規(guī)模生產(chǎn)是個極具挑戰(zhàn)性的課題。
此外,HSA的臨床應(yīng)用也存在一定局限性。如在燒傷、感染或失血等病理情況下,血管內(nèi)皮細胞損傷,毛細血管通透性增加,血容量下降,及時有效地進行血容量擴充非常重要。然而毛細管滲透性增加可加速HSA的血管外滲,導(dǎo)致HSA血容量擴充作用維持時間較短,引起或加重組織水腫,不利于病情緩解。
采用PEG對HSA進行共價修飾,PEG分子具有巨大的水化體積,與HSA偶聯(lián)后將賦予HSA較大的分子半徑,從而減少血管滲漏,增加外源性輸注的HSA的血管保留率使其充分發(fā)揮血容量擴充作用；同時PEG修飾能顯著改善蛋白質(zhì)藥物的藥代動力學(xué)性質(zhì),對HSA進行PEG修飾有望延長其生物半衰期,降低用藥頻率,在藥物經(jīng)濟學(xué)方面也具有一定意義。
參考文獻
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[9]趙婷.長效人血清白蛋白的制備及其生物功能與藥代動力學(xué)研究[D].山東大學(xué),2012.