背景及概述^[1]

伏格列波糖是日本武田藥品工業(yè)株式會開發(fā)研制的新一代α-葡萄糖苷酶抑制劑，口服后能競爭拮抗性地抑制倡導(dǎo)內(nèi)雙糖類水解酶，從而延緩了糖類的消化和吸收，以改善餐后高血糖。1994年首次在日本上市，用于治療糖尿病餐后血糖升高。此外，本品于吡咯列酮組成復(fù)方用于改善糖耐量。目前上市的α-葡萄糖苷酶抑制劑主要有伏格列波糖和阿卡波糖，與阿卡波糖比較，伏格列波糖活性更高，用藥劑量更?。?alpha;-葡萄糖苷酶的選擇性更高，腸道副作用更低。由于伏格列波糖的作用機(jī)理是延緩葡萄糖的生成和吸收，因此降糖作用更加穩(wěn)定，又加上伏格列波糖不刺激胰島素地分泌，因此餐后無高胰島素血癥的出現(xiàn)，不易出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象。單獨(dú)使用和其他降糖藥物聯(lián)合使用同樣有效，聯(lián)合用藥時還能使服藥與降糖作用更加同步，減少其他降糖藥物的用量，降低出現(xiàn)低血糖的危險，減少肥胖等副作用。臨床評價良好，其銷售額逐步上升。目前國內(nèi)上市的產(chǎn)品中，例很有膠囊制劑，即使有，也存在著諸多缺陷。例如，中國專利公開的一種伏格列波糖膠囊及其制備方法，膠囊包括：伏格列波糖、崩解劑、稀釋劑、潤滑劑及助流劑；崩解劑選自淀粉、改良淀粉、纖維素、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、竣甲基淀粉鈉、交聯(lián)梭甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、海藻酸、膠體硅酸鎂鋁中的一種或幾種；所述的稀釋劑選自乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、硫酸鈣、高嶺土、糊精、氯化鈉中的一種或幾種。在該申請中，由于其崩解較慢，膠囊殼溶脹速率慢，減少了伏格列波糖的在體內(nèi)的利用。

藥理作用^[2]

伏格列波糖為口服降血糖藥，選擇性抑制小腸壁細(xì)胞雙糖類水解酶α-葡萄糖苷酶的活性，延緩攝入的碳水化合物的降解，延遲雙糖水解、糖分的消化和吸收，從而使餐后血糖水平降低。

適應(yīng)證

伏格列波糖可改善糖尿病餐后高血糖。適用于經(jīng)飲食控制、體育鍛煉未取得明顯效果時，或者除飲食療法、運(yùn)動療法外還用口服降血糖藥物或胰島素制劑仍不能滿意控制血糖的患者。

用法用量^[2]

通常每次0.2mg，一日3次，餐前口服，服藥后即刻進(jìn)餐。若療效不明顯，可增至每次0.3mg。

不良反應(yīng)^[2]

1.嚴(yán)重的不良反應(yīng)：低血糖，有時出現(xiàn)腹部脹滿、腸排氣增加等，偶爾出現(xiàn)腸梗阻、急性重型肝炎、嚴(yán)重肝功能障礙或黃疸等。

2.其他不良反應(yīng)：腹瀉、軟便、腸鳴、腹痛、便秘、食欲不振、惡心、嘔吐、燒心、口腔炎、口渴、味覺異常、腸壁囊樣積氣癥、皮疹、瘙癢、光敏感、頭痛、眩暈、蹣跚、貧血、血小板減少、麻痹、顏面浮腫、蒙眬眼、發(fā)熱感、倦怠感、乏力感、高鉀血癥、血清淀粉酶上升、高密度脂蛋白降低、發(fā)汗、脫毛等。

禁忌^[2]

1.嚴(yán)重酮癥、糖尿病昏迷或昏迷前的患者禁用。

2.嚴(yán)重感染、手術(shù)前后或嚴(yán)重創(chuàng)傷的患者禁用。

3.對本品過敏者禁用。

注意事項^[2]

1.有腹部手術(shù)史或腸梗阻史、伴有消化和吸收障礙的慢性腸道疾病、勒姆里爾德(Roem-held)綜合征、重度疝、大腸狹窄和潰瘍、嚴(yán)重肝腎功能障礙及正在服用其他降血糖藥物的患者慎用。

2.服藥期間應(yīng)定期監(jiān)測血糖。

3.如出現(xiàn)低血糖，應(yīng)使用葡萄糖糾正，而不宜使用蔗糖。

藥物相互作用^[2]

1.合其他用降血糖藥物(如磺酰胺類及磺酰脲類藥物、雙胍類藥物、胰島素制劑、胰島素增敏劑)時，應(yīng)考慮發(fā)生低血糖的可能性，慎重地從低劑量開始給藥。

2.與β受體阻滯劑、水楊酸制劑、單胺氧化酶抑制劑、氯貝丁酯類血脂調(diào)節(jié)藥、華法林等合用時，可增強(qiáng)本藥的降血糖作用。

3.與腎上腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀腺激素等合用時，本藥的降血糖作用減弱。

規(guī)格^[2]

片劑：0.2mg。

制備^[3]

步驟1：制備四-o-芐基-5-[[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]氨基]-1-C-(羥甲基)-1，2，3，4-環(huán)己四醇

環(huán)境溫度，將2-氨基-1，3-丙二醇(20.1g，220mmol)加到四-o-芐基-5-氧-1-C-(羥甲基)-1，2，3，4-環(huán)己四醇(35.0g，63.4mmol)的甲醇(350ml)溶液中并攪拌60分鐘。然后，在該反應(yīng)混合物中加入氰基硼氫化鈉(sodiumcyanoborohydride)(14g，222mmol)。加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至約8.0，攪拌該反應(yīng)混合物過夜。將該反應(yīng)混合物分配在水和乙酸乙酯之間。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，并濃縮獲得淡黃色糖漿狀的標(biāo)題化合物。產(chǎn)量：38.6g，HPLC純度：90.0％

1HNMR(CDCl3)，δ：1.60(1H，dd，J＝2.1，15Hz)，1.92(1H，dd，J＝2.7，15Hz)，2.75(1H，m)，3.20(1H，d，J＝8.4Hz)，3.44(1H，m)，3.50-3.69(7H，m)，4.10(1H，m)，4.39(2H，s)，4.56-4.94(6H，m)，7.22-7.36(20H，m)

步驟2：制備鹽酸伏格列波糖

將5％鈀碳(13g)和4％氯化氫溶液(20ml)加到四-o-芐基-5-[[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]氨基]-1-C-(羥甲基)-1，2，3，4-環(huán)己四醇(13.0g，20.73mmol)在甲醇和四氫呋喃(1∶1，260ml)的溶液，室溫，3.0-3.5Kg/cm2下該混合物振蕩氫化3小時。固體過濾除去并用甲醇洗滌。濃縮合并的濾液和洗滌的液體。然后，在獲得的殘余物中加入乙醇，完全回收溶劑。該過程重復(fù)數(shù)次，以除去痕量水。然后加入甲醇(35ml)，室溫攪拌1小時。過濾產(chǎn)物，獲得為白色結(jié)晶固體的鹽酸伏格列波糖。

產(chǎn)量：5.0g

1HNMR(D2O)，δ：1.94(1H，d，J＝3.0，16.2Hz)，2.33(1H，d，J＝2.1，16.2Hz)，3.60-3.70(4H，m)，3.80-4.0(7H，m)

步驟3：制備伏格列波糖

將20％三乙胺的甲醇溶液加到鹽酸伏格列波糖(5.0g，16.47mmol)在40ml甲醇的懸浮液中，調(diào)節(jié)pH至約8.8-9.0。該懸浮液變清澈，然后結(jié)晶出游離堿。攪拌1小時，過濾并用甲醇洗滌，獲得為白色結(jié)晶固體的伏格列波糖，該產(chǎn)物可從甲醇重結(jié)晶。

產(chǎn)量：3.0g，HPLC純度：99.9％

1HNMR(D2O)，δ：1.55(1H，dd，J＝2.1，15Hz)，2.10(1H，dd，J＝2.7，15Hz)，2.9(1H，m)，3.40-3.55(2H，m)，3.59(2H，m)，3.64-3.80(5H，m)3.88(1H，t，J＝9.6Hz)

主要參考資料

[1] CN201410854236.1一種伏格列波糖膠囊及其制備方法

[2] 新編臨床藥物學(xué)

[3] CN200480033996.0制備伏格列波糖的方法