西那卡塞
【背景及概述】[1][2][3]
繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（econdary hyperparathyroidism，SHPT）是慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）常見的并發(fā)癥之一。近年的研究發(fā)現(xiàn)，鈣敏感受體（calcium-sensing receptor，CaSR）是 SHPT 發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)。擬鈣劑是最早被報(bào)道的G-蛋白偶聯(lián)受體的變構(gòu)激活劑，它可以活化甲狀旁腺和其它組織中的細(xì)胞外 CaSR，參與維持鈣離子（Ca2+）的動(dòng)態(tài)平衡。CaSR存在于甲狀旁腺、腎臟和骨骼中，其作用主要是增強(qiáng)對血 Ca2+水平變化的感知并產(chǎn)生相應(yīng)的反應(yīng)，從而維持血中 Ca2+水平的相對穩(wěn)定。高 Ca2+可以通過活化CaSR直接抑制甲狀旁腺激素（parathyroidhormone，PTH）的分泌和 1,25(OH)2D3的合成，通過減少PTH 的分泌間接減少1,25(OH)2D3的合成并刺激降鈣素的分泌， 減少破骨細(xì)胞的形成和骨質(zhì)吸收的反應(yīng)，使血 Ca2+向骨內(nèi)轉(zhuǎn)移；減少腎皮質(zhì)髓袢升支粗段和遠(yuǎn)曲小管對 Ca2+的重吸收，最終可使Ca2+水平恢復(fù)正常。
鹽酸西那卡塞是目前唯一被美國 FDA批準(zhǔn)用于人體的擬鈣劑。其批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)證包括：治療慢性腎臟病透析患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；無法手術(shù)治療的甲狀旁腺癌患者的高鈣血癥。西那卡塞是被稱為擬鈣劑的新一類化合物中個(gè)藥物,能激活甲狀旁腺中的鈣受體，從而降低甲狀旁腺素的分泌。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的特點(diǎn)是甲狀旁腺素濃度升高，后者與鈣、磷代謝改變以及痛、 骨折和心血管原因死亡有關(guān)，西那卡塞能改變導(dǎo)致骨痛、骨折和心血管原因死亡的鈣代謝和磷代謝，通過減少病人體內(nèi)的甲狀旁腺素分泌，降低血清鈣、血清磷的濃度；副甲狀腺癌能引起血清鈣濃度顯著升高，從而導(dǎo)致病人精神混亂、嗜睡 、 脫水、惡心、嘔吐、便秘以及腎損害，該藥治療副甲狀腺癌的作用相似，也是降低異常高的血清鈣濃度。
【藥品概況】
通用名稱：西那卡塞
英文名稱：Cinacalcet           
化學(xué)名：N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺
Cas No：226256-56-0     
分子量：357.412
分子式：C22H22F3N
結(jié)構(gòu)式：

【藥理作用】[1]
西那卡塞的主要藥理作用是降低 Ca2+調(diào)定點(diǎn)，提高鈣敏感受體對細(xì)胞外鈣的敏感性，降低 PTH 水平，使血清 Ca2+濃度降低，從而產(chǎn)生一系列臨床治療作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示西那卡塞可以上調(diào)甲狀旁腺 CaSR 和 VDR 的表達(dá)。人群研究也證實(shí)，在透析患者中，西那卡塞可以增強(qiáng) Ca2+介導(dǎo)的抑制PTH 的作用。
1. 西那卡塞在動(dòng)物模型和 CKD5 期透析患者中的作用
1）對血清 PTH、鈣、磷的作用：正常大鼠中的研究發(fā)現(xiàn)，給予西那卡塞單劑口服可以降低大鼠血清 PTH，其最低值出現(xiàn)在服藥后1～2h。血清 Ca2+濃度也呈劑量依賴性降低，降低幅度發(fā)生在1～4h 時(shí)。大樣本數(shù)據(jù)顯示，擬鈣劑能夠降低 5/6 腎切除腎衰竭大鼠的血清 PTH 和Ca2+濃度，還能夠減少 PTH mRNA 的表達(dá)，從而可能導(dǎo)致 PTH 分泌的減少和甲狀旁腺 CaSR 表達(dá)的上調(diào)。CaSR的表達(dá)增加可以進(jìn)一步增強(qiáng)甲狀旁腺對Ca2+和擬鈣劑的敏感性。ESRD 維持性血液透析患者中，口服西那卡塞后的早期效應(yīng)是 2～4h 內(nèi)血清 PTH 迅速下降，隨后腎臟病患者血清Ca2+在 4~8h 內(nèi)下降。在人群 RCT 研究中，西那卡塞可以降低血液透析患者血清 PTH、Ca2+、磷和鈣磷乘積水平。
2）對甲狀旁腺的作用：給尿毒癥大鼠服用擬鈣劑可以防止由于腎衰竭導(dǎo)致的甲狀旁腺增生，這一效應(yīng)至少部分是通過上調(diào)細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制因子 p21 實(shí)現(xiàn)的。研究顯示，在嚙齒類尿毒癥動(dòng)物模型應(yīng)用擬鈣劑治療可以逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的甲狀旁腺增生，除了對血清 Ca2+、磷和 PTH 的影響外，西那卡塞可使透析患者增生的甲狀旁腺（尤其是重量小500mg的腺體）體積縮小。因此西那卡塞具有骨化三醇類似物不具備的抑制甲狀旁腺增生的作用。
3）對骨代謝的影響：應(yīng)用擬鈣劑治療尿毒癥大鼠可以減輕纖維囊性骨炎為的嚴(yán)重程度。西那卡塞可以減輕維持性血液透析患者纖維囊性骨炎的程度。但另一方面需要注意的是，由于 PTH 不足可能使骨轉(zhuǎn)化速率增加，過度積極的應(yīng)用西那卡塞使 PTH 降至指南推薦目標(biāo)值以下會(huì)導(dǎo)致“低動(dòng)力性骨病”的發(fā)生，而且這一治療對骨代謝的遠(yuǎn)期影響尚無定論，仍需要進(jìn)一步的研究來闡明擬鈣劑治療對透析患者骨密度和骨組織學(xué)的影響。
4）對血管鈣化及生存率的影響：動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，西那卡塞可以減輕尿毒癥大鼠心臟和血管壁的鈣化，延長存活時(shí)間。在有動(dòng)脈硬化傾向、載脂蛋白 E 缺乏的大鼠模型中，西那卡塞（NPSR-568）可以延緩尿毒癥導(dǎo)致的血管鈣化和動(dòng)脈硬化的發(fā)生。其機(jī)制可能與西那卡塞減少血管鈣化的作用有關(guān)。在血液透析患者中進(jìn)行的 ADVANCE 研究首次提供了證據(jù)證實(shí)西那卡塞為基礎(chǔ)的SHPT治療方案可在一定程度上降低血管鈣化的程度， 尤其是降低冠脈鈣化積分，減少瓣膜局部鈣化。
2. 西那卡塞在 CKD 非透析患者中的作用
目前僅有少數(shù)研究觀察了西那卡塞在CKD非透析患者中對礦物質(zhì)代謝的影響。在 1 項(xiàng)包含404例CKD 非透析患者（75% 應(yīng)用西那卡塞，25% 為安慰劑）的安慰劑對照研究中，西那卡塞組 PTH 下降 43%（安慰劑組-1.1%），血清 Ca2+下降 8.9%（安慰劑組+0.8%），血清磷升高 21%（安慰劑組0.8%），鈣磷乘積升高 21%（安慰劑組升高17%）。研究還發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用西那卡塞治療的 CKD 大鼠還存在血清 FGF-23 增加，骨含量減少，骨質(zhì)吸收增加及類骨質(zhì)表面減少的情況， 提示西那卡塞可能對這類大鼠模型的骨代謝產(chǎn)生有害作用。因此，在 CKD 非透析患者中是否適合應(yīng)用西那卡塞尚需進(jìn)一步的研究明確。
【合成路線】 [4]
用3-三氟甲基氯芐（2）為起始原料，先與丙二酸二甲酯發(fā)生親核取代得到2-(3-三氟甲基芐基)丙二酸二甲酯（3），再經(jīng)過脫羧得3-(三氟甲基)苯丙酸甲酯（4），4經(jīng)水解得到3-(三氟甲基)苯丙酸（5），然后成酰氯后與(R)-1-(1-萘基)乙胺反應(yīng)得到N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-(三氟甲基)苯丙酰胺（7），再經(jīng)NaBH4-BF3·OEt2還原、得到1，具體反應(yīng)過程如下：

【藥代動(dòng)力學(xué)】[1][5]
鹽酸西那卡塞片 1 片（25mg）口服 2～6h 后血藥濃度達(dá)峰值（Cmax）。藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，鹽酸西那卡塞吸收后血藥濃度呈雙相消除，消除半衰期為 30～40h。連續(xù)給藥7 天血藥濃度可達(dá)穩(wěn)態(tài)，Cmax和藥時(shí)曲線下面積（AUC）隨給藥劑量的增大而成比例地增加。其表觀分布容積為1000L，93%～97% 與
血漿蛋白結(jié)合。鹽酸西那卡塞經(jīng) CYP3A4、CYP2D6、CYPlA2 等多種肝酶代謝；主要經(jīng)腎臟排出，占給藥劑量的 80%，約15%經(jīng)糞便排出。
輕度、 中度及重度腎功能不全患者及血液透析或腹膜透析的 SHPT 患者在本藥75mg給藥時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)與腎功能正常者相同，因此認(rèn)為腎功能不全的程度對本藥的藥代動(dòng)力學(xué)無影響。透析對各劑量也均無顯著影響。研究顯示，血液透析患者非透析日與透析日之間的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無差異。給予血液透析和腹膜透析的慢性腎衰竭患者相同劑量的鹽酸西那卡塞片后比較其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（Cmax、tmax 及 AUC），兩組結(jié)果基本相同，證實(shí)不同透析方式對本藥的藥代動(dòng)力學(xué)無影響。
中度及重度肝功能不全患者的AUC分別升高2.4倍和4.2倍，半衰期延長 33% 和 70%。因此對中度及高度肝功能障礙患者給予本藥時(shí)，應(yīng)充分監(jiān)測血清 iPTH 或血清 Ca2+濃度，慎重給藥。
【適應(yīng)癥】[1]
1.治療慢性腎臟病透析患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；
2.無法手術(shù)治療的甲狀旁腺癌患者的高鈣血癥
【規(guī)格】[6]
30mg；60mg；90mg。
【用法用量】[1]
初始劑量為成人每日 1 次口服鹽酸西那卡塞25mg ，整片吞服。之后在充分觀察患者 PTH 及血清Ca2+濃度的基礎(chǔ)上，將劑量適當(dāng)調(diào)整至每日 1 次25 ～75mg 口服。如 PTH 仍未改善，可按每日 1 次100mg 的上限劑量口服。增量時(shí)，增量幅度不超過25mg ，增量間隔宜在 3 周以上。
【不良反應(yīng)】[1][7]
西那卡塞最常見的不良反應(yīng)為惡心和嘔吐，西那卡塞組惡心發(fā)生率為32%，高于普通藥物組的3%；嘔吐發(fā)生率為24%，也高于普通藥物組的7%。其他不良反應(yīng)還有：腹瀉、肌痛、眩暈、高血壓、無力、食欲減退、胸痛。本品過量可引起低鈣血癥，表現(xiàn)為感覺異常、肌痛、抽筋、手足抽搐和驚厥。
大量臨床研究表明，西那卡塞在降低血清PTH水平的同時(shí)，并不增加血鈣和血磷水平。維生素D類似物雖能抑制血清PTH，但卻促進(jìn)腸對鈣、磷的吸收。
【注意事項(xiàng)】[1]
1. 治療期間需定期測定血清 PTH 水平：在初期給藥階段及劑量調(diào)整階段，每月測定 2 次 PTH ，PTH基本穩(wěn)定后，每月測定 1 次。血清 PTH 在給藥開始1～2 周后達(dá)到穩(wěn)定。因此為了判斷藥物的效果以及調(diào)整劑量，通過每月 2 次檢測來評價(jià)是合適的。
2. 在應(yīng)用西那卡塞治療時(shí)，應(yīng)在確定患者無血清 Ca2+降低（血清Ca2+在 9.0mg/dl 以上）后再開始應(yīng)用，并持續(xù)監(jiān)測血清Ca2+濃度。
3. 血清Ca2+低于 8.4mg/dl 時(shí)，需采取以下相應(yīng)措施：如血清Ca2+濃度低于 8.4mg/dl，原則上不增加西那卡塞的給藥劑量，并可根據(jù)臨床情況減少用量；如血清Ca2+濃度低于7.5mg/dl，應(yīng)立即停藥。發(fā)生以上低鈣血癥時(shí)可考慮使用鈣劑或維生素D 制劑提高血清Ca2+濃度，同時(shí)應(yīng)每周測定 1 次以上血清Ca2+濃度，并行心電圖檢查，監(jiān)測 Q-T 間期變化情況，直至血清Ca2+恢復(fù)至 8.4mg/dl 以上后才可考慮重新開始給藥或增加給藥劑量。重新開始給藥時(shí)，給藥劑量應(yīng)從停藥前劑量或更低劑量開始。
【禁忌】[6]
對西那卡塞及其中成分過敏者禁用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[6]
孕婦及哺乳期婦女不推薦使用，如果使用，用藥期間應(yīng)停止哺乳
【兒童用藥】[6]
尚未評價(jià)。
【聯(lián)合用藥】[8]
有臨床研究表明西那卡塞和維生素D及其衍生物聯(lián)合用于ESRD患者控制甲狀旁腺功能亢進(jìn)的有效率要高于單藥的作用，西那卡塞聯(lián)合低劑量的活化維生素D類藥物治療甲狀旁腺功能亢進(jìn)，成功的達(dá)到KDOQI指南所規(guī)定的血PTH水平和鈣磷乘積，最終結(jié)果患者血PTH水平達(dá)標(biāo)率為85%，而鈣磷乘積的達(dá)標(biāo)率為72%，兩者都達(dá)標(biāo)的為47%。因此西那卡塞聯(lián)合低劑量的活化維生素D類藥物能夠更好的控制患者的鈣磷代謝。
【主要參考資料】
[1] 燕宇. 西那卡塞的臨床應(yīng)用以及研究進(jìn)展. 中國血液凈化.2012,11(8):460-462.
[2] 張明清. FDA 批準(zhǔn)首個(gè)擬鈣劑西那卡塞. 上海醫(yī)藥.2004 ,25(7):329-330.
[3] 陳麗平等. 西那卡塞在慢性腎病繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)治療中的作用. 臨床合理用藥.2015,8(11):83-84.
[4] 胡鍵等. 鹽酸西那卡塞的合成. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志.2010,41(7):488-490.
[5] 西那卡塞的藥動(dòng)學(xué). 醫(yī)學(xué)百科.
[6] 西那卡塞說明書.
[7] 韓雪等. 西那卡塞治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的新進(jìn)展. 北京醫(yī)學(xué). 2011,33(2):175-177.
[8] 肖智等. 西那卡塞在慢性腎臟病所致甲狀旁腺功能亢進(jìn)中的臨床應(yīng)用進(jìn)展. 中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué).2015,19(1):168-170.