十一酸睪丸素
【背景及概述】[1]
十一酸睪丸素（testosteroe undecanoate，TU）注射液為我國創(chuàng)制的長效雄激 素類新藥，1991年衛(wèi)生部頒發(fā)新藥證書并批準(zhǔn)投產(chǎn)，現(xiàn)由浙江仙居制藥股份有 限公司生產(chǎn)，每支2 mL含TU 250 mg。荷蘭等國ogranon藥廠有口服Tu膠囊，在我國以商品名“安雄”銷售。口服TU 經(jīng)腸壁及肝臟大部分被首過代謝，僅2% 以原型TU和5α-二氫十一酸睪丸素經(jīng)淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血循環(huán)，生物利用度 較低。TU油劑im 給藥可避免首過消除，且維持長效。
【藥品概況】
通用名稱：十一酸睪丸素
英文名稱：testosteroe undecanoate          
別名：十一酸睪酮；十一烷酸睪酮;
Cas No：5949-44-0     
分子量：456.7
分子式：C30H48O3
結(jié)構(gòu)式：
 
【藥理作用】[1]
1. 雄激素活性：去勢雄性大鼠單次im TU 14 mg/kg，給藥后10-70 d分批剖殺，對前列腺、精囊及肛提肌稱重，結(jié)果表明，3種性器官均較對照組顯著增重，其 作用持續(xù)約70d。去勢雄性雞單次im Tu同樣劑量，給藥后 1-11wk 分次測量雞 冠高度，結(jié)果表明，雞冠較對照組顯著增高    。以上實驗顯示，im TU 后呈典型的雄激素活性，其作用持續(xù)時間在70d 以上。im 與ig Tu對去勢雄性大鼠雄激素活性比較表明，TU im 給藥的藥效約為ig 給藥的6倍。
2. 提高造血功能：男子性功能低減患者59例，imTU 250 mg/mo，連續(xù)給藥4mo，血紅蛋白（Hb）值從治療前132士16g/L 升高至139士14g/ L（p< 0.05）。慢性再生障礙性貧血（再障）患者56例，im TU 0.59*2次/ mo，配伍一葉荻堿和左旋咪唑，連續(xù)給藥6 mo，Hb值從治療前56±10 g/L升高至 95±14 g/L， 給藥 8mo，Hb值升至105±11 g/L；10mo以上，Hb值升至 115±13g/L （以上p<0.01）。
3. 男性抗生育：大劑量雄激素通過負(fù)反饋作用抑制內(nèi)源性睪丸素生成，從而抑制睪丸生精過程，如配伍小劑量孕激素或雌激素，具有協(xié)同作用，并可減少前列腺 增生等副作用。雄性大鼠抗生育實驗，im Tu l2mg/kg，配伍甲羥孕酮醋酸酯（medroxy Progesterone acetate，MPA）im 7.0mg/kg 或雌二醇戊酸酯（estradiol valerate，EV）im 0.7 mg/kg，分別im 2次，以后1次/ mo，連續(xù)給藥3mo。結(jié)果 表明，TU+ EV 組雄性鼠在給藥的mo至停藥2mo，均完全喪失生育力（交配的 雌性大鼠均無懷胎），附睪尾精子數(shù)最低降至0.01l*109/ L；Tu +MPA組雄性鼠在給藥mo3至停藥2mo，亦完全喪失生育力，附睪尾精子數(shù)最低降至0.91xl09/ L，2組雄性鼠停藥5mo后精子數(shù)及生育力恢復(fù)正常。TU合并達(dá)那唑（danazol，Dan） 對雄性大鼠抗生育實驗，TU 12 mg/kg im，mol 給藥2次，mo2給藥l次，Dan 30 mg/(kg•d)ig，給藥75 d，附睪尾精子數(shù)下降至0.20x109/ L，生育力完全喪失，停藥10d后生育力恢復(fù)。TU與醋酸棉酚（gossypol aeetate，GA）序列合用，對雄性大鼠抗生育實驗，Tu 12 mg/kgim，mol給藥2次，mo2給藥 l次，共3次，9/10大鼠生育力下降至零，附睪精子密度和活率明顯降；然后 igGA12 mg/(kg•d )，給藥 6d/wk，共 3mo，使雄性鼠維持在不育狀態(tài)，停用GA 5wk 后生育力恢復(fù)。
【藥代動力學(xué)】[1]
大鼠 im〔3H〕-Tu油溶液12mg/kg，體內(nèi)吸收、分布及排泄的研究表明：
吸收：給藥后2d血漿中放射性達(dá)峰值（Tmax），T1/2為15.4d，藥后32d 和60 d的血漿放射性 別為峰值的 13.3 %及9.9%。
分布：放射性的分布以肝、腎、脂肪為高，次為肛提肌、附睪、睪丸、前列腺與儲精囊。
代謝及排泄：藥后60d，肌注部位殘留放射性為給藥量的19.9 %，尿和糞中放射性累積排泄量分別為給藥量的41.4%和9.3 %，尿液中7.2 %為原型TU。
【臨床應(yīng)用】[1]
1. 治療Klinefelter綜合征（KF）等男性性功能低減：對13例KF患者采用TU注 射液治療，imTU 250 mg/mo，連續(xù)用藥4 mo后，患者體力、第二性征及性功能均有明顯改善。對4例患者血清睪丸素（Tes）水平連續(xù)監(jiān)測顯示，給藥前為8.9±1.6nmol/L，給藥后血清TeS水平在dl，d2迅速上升，分別為16.7士8.1nmol/L及 21.0士9.0nmol/L，給藥d5血清Tes水平達(dá)高峰21.7±8.1nmol/L，dl0、d20、d30血清 Tes水平緩慢下降，分別為21.4±4.6nmol/L，19.2±6.2nmol/L及16.7±7.1nmol/L。治療前及治療4mo對血清卵泡刺激素、黃體生成素及雌二醇水平無明顯改變，但血漿中性激素結(jié)合球蛋白容量由39±7nmol/L降至 30±6nmol/L，患者睪丸體積輕度增大。
2. 治療再生障礙性貧血：Tu合并應(yīng)用一葉荻堿與左旋咪唑治療慢性再生障 礙性貧血（下稱再障）60例，其中非重型再障56例，重型再障H型4例。TU首次 im 1.0g，以后0.5x2次/mo，并用一葉荻堿8mg/d im，左旋咪唑50mgX3次/d，po給藥3d/ k，療程至少4 mo，對照組以司坦唑（stanozolol，Sta）2mgX3次/ d po，合并一葉荻堿與左旋米唑，劑量療程同TU組，共治療32例，其中非重型再障30例，重型再障H型2例。結(jié)果表明，TU組緩解10例（16.7 %），明顯進(jìn)步28例（46.7%），TU組非重型再障的有效率為67.9 %，重型再障H型4例均無效。tSa對照組緩解5例（15.6 % ），明顯進(jìn)步14例（4.38 % ），對 組 非重型再障的有效率6.33 %，重型再障H型2 例均無效。TU組有效率雖高于t Sa組，但無統(tǒng)計學(xué)差異。TU治療組副作用較Sat 組小，女性患者雖出現(xiàn)一般男性化癥狀，但程度均較輕，不影響治療，長期治療無肝、腎功能損害及注射局部無大塊硬結(jié)。
3. 男性節(jié)育：經(jīng)14例健康育齡男性志愿者節(jié)育試驗，Tu注射液250 mg/mo im，合并用MPA 200mg/mo im，連續(xù)用藥4mo。結(jié)果表明，用藥4 mo后，血清Tes水平從用藥前的32.8±16.9nmol/L 降至14.6±5.2nmol/L。在用藥l-4 mo，精子數(shù)均下降，并繼續(xù)下降直至無精。大多數(shù)在用藥2mo內(nèi)就可達(dá)到節(jié)育效果。用藥期間食欲增加，對重要臟器無明顯影響。在停藥后2-7mo精子數(shù)回升，并具生育力。3例受試者分別于停藥后2.5，4 及9 mo，其配偶懷孕，并施行了人工流產(chǎn)，故從停藥后 2mo起應(yīng)采取避孕措施。
【規(guī)格】[2]
注射液：250mg
膠囊：40mg
【用法用量】[2]
1. 肌內(nèi)注射1次，每次250mg。
2. 再生障礙性貧血每天注射1次，首次1g，以后每次0.5g，每天肌內(nèi)注射1次。
【不良反應(yīng)】[2]
1. 女性男性化、水鈉潴留、紅細(xì)胞增多、皮疹等。
2. 陰莖異常勃起 
3. 注射部位出現(xiàn)硬結(jié)。
【注意事項】[2]
1.高齡男性患者使用時易發(fā)生前列腺增生或前列腺癌
2.青春期男孩使用可引起骨骺早閉及性早熟
3.可使高密度脂蛋白膽固醇水平降低，低密度脂蛋白膽固醇水平升高。
【禁忌】[2]
1. 前列腺癌患者。
2. 肝功能不全患者。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[2]
孕婦及哺乳期婦女禁用。
【聯(lián)合用藥】[3][4]
1. 應(yīng)用環(huán)孢菌素 A 加十一酸睪丸素治療急性再障不易引起肝腎功能異常，有療程短、療效高、毒副作用可耐受等特點，可進(jìn)一步推廣。
2. 十一酸睪丸素與達(dá)那唑合用具有可逆性抗生育作用，其作用機(jī)理主要是由于 降低睪丸內(nèi)睪丸素水平，從而使精子生成及存活受抑，二者合用可相互糾正一些副作用，如避免達(dá)那唑?qū)π怨δ苡绊懠胺乐故凰岵G丸素引起前列腺增生等。因此，二者合用作為男性節(jié)育藥有一定的臨床意義。

【主要參考資料】
[1] 李明華等. 十一酸睪丸素的藥理作用與臨床應(yīng)用. 新藥與臨床. 1994,13(5):279-281.
[2] 十一酸睪丸素注射液說明書.
[3] 張俊等. 環(huán)孢菌素A、十一酸睪丸素治療急性再生障礙性貧血. 蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報.1999,24(4):271.
[4] 呂志良等. 十一酸睪丸素與達(dá)那唑合用對雄性大鼠的抗生育作用. 中國醫(yī) 學(xué)科學(xué)院學(xué)報.1989,11(3):190-194.