介紹

3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的化學(xué)式為C5H5F2N3，外觀為棕色粉末。它是德拉沙星的重要中間體。

圖一 3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶

合成

第一步：在1000 mL的燒瓶中，加入2,6?二氯?5?氟煙酸化合物Ⅱ(105 .0g ,0 .5mol)和氨/甲醇溶液(7 mol/L ,86 mL)，在25℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)，點(diǎn)板原料消失，蒸出溶劑，得到粗品經(jīng)過95％的乙醇重結(jié)晶，得到白色的固體2,6?二氯?3?甲酰胺?5?氟吡啶(99.3g,95％)。

第二步：在500mL的燒瓶中，加入2,6?二氯?3?甲酰胺?5?氟吡啶(90g ,0.43mol) ,15％的次氯酸鈉溶液(213g ,0.43mol)，20％的氫氧化鈉溶液(258g ,1.29mol)，混合液在50℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)，點(diǎn)板檢測原料消失，蒸出水溶液，加入二氯甲烷萃取，除去溶劑得到粗品，經(jīng)過95％乙醇重結(jié)晶得到2,6?二氯?5?氟?3?氨基吡啶(68.5g,88％)。

第三步：在500m L的燒瓶中，加入2,6?二氯?5?氟?3?氨基吡啶(60g ,0 .33mol) ,亞硝酸鈉(46g ,0.6mol)溶解在100m L的水中，緩慢滴加到反應(yīng)瓶中，有固體析出，過濾得到棕色的固體，分批加入氟硼酸(200m L)，混合物加熱到80℃，冷卻，加入二氯甲烷萃取，整除溶劑，得到粗品，經(jīng)過乙醇重結(jié)晶得到2,6?二氯?3,5?二氟吡啶(50.5g，83％)。

第四步：在1升的反應(yīng)高壓釜中，加入2,6?二氯?3,5?二氟吡啶(50g ,0 .27mol)，氨水(200m L)，加熱到100℃反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)完全，加入二氯甲烷萃取，蒸出溶劑，得到粗品經(jīng)過乙醇重結(jié)晶得到3,5?二氟?2,6?二氨基吡啶(35.5g ,95％,mp：155～159℃)。1H NMR(CDCl3)δ7.04(s,1H) ,4.23(s,4H)[1]。

圖二 3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的合成

下游產(chǎn)品

德拉沙星是3,5?二氟?2,6?二氨基吡啶的下游產(chǎn)品。德拉沙星(delafloxacin)由Wakunaga制藥公司研發(fā)的新一代廣譜氟喹諾酮類抗生素。2017年，美國FDA批準(zhǔn)德拉沙星(商品名Baxdela TM)上市，用于治療由易感細(xì)菌引起的急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染。跟左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、莫西沙星這些正負(fù)電荷中心分離的喹諾酮不同，德拉沙星C7位上的胺堿性不夠強(qiáng)，因此，德拉沙星整個(gè)分子有弱酸性(pKa 5.4)，在異噬溶酶體里面(pH  5～5.5)，德拉沙星主要以中性分子形式存在，這有助于其通過細(xì)胞膜滲透入細(xì)菌內(nèi)，與其他氟喹諾酮類抗菌藥物相比，德拉沙星具有更優(yōu)異的抗革蘭陽性菌活性，研究表明，德拉沙星有可能作為多種嚴(yán)重感染的替代治療藥物，包括復(fù)雜性皮膚感染、獲得性肺炎、心內(nèi)膜炎以及其他重癥感染性疾病。

參考文獻(xiàn)

[1]劉現(xiàn)軍,余飛飛,鄭行行,等.一種德拉沙星中間體3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的合成方法[P].江蘇省:CN202311766233.8,2024-04-26.