背景技術(shù)

替米沙坦(Telmisartan)是一種新型非肽類血管緊張素II(ATII型)受體拮抗劑，是一種用于臨床治療的降血壓藥物。替米沙坦由勃林格殷格翰制藥公司(BoehringerIngelheim)首先研制出來(lái)，并于1999年3月首先在美國(guó)上市，隨后又在許多其他國(guó)家上市。替米沙坦分子結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)相連的苯并咪唑環(huán)，該雙苯并咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)的構(gòu)建是替米沙坦分子合成的策略重點(diǎn)。在諸多雙苯并咪唑中間體化合物中，最具代表性的為2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑，為已知的替米沙坦合成路線中涉及最多的中間體化合物。

制備方法

1)中間體IV-1的制備

化合物II(10.0g,42.2mmol)難溶于60ml乙腈，室溫加入NBS(7.9g,44.3mmol)，加畢，回流反應(yīng)。TLC檢測(cè)，反應(yīng)約1小時(shí)反應(yīng)完。將乙腈旋干，氫氧化鈉溶液和二氯甲烷萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，拌樣，以二氯甲烷-甲醇體系過(guò)柱，得到中間體IV-1，淡黃色粉末固體11.4g，收率85.5%。

2)中間體VI-1的制備

化合物IV-1(9.2g,29.2mmol)難溶于60ml乙腈，冰浴滴加丁酰氯(3.4g,32.1mmol)，加畢，回流反應(yīng)。TLC檢測(cè)，反應(yīng)約2小時(shí)反應(yīng)完。后處理：直接過(guò)濾，母液洗滌濾餅，將濾餅轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中，加入適量二氯甲烷，再加入碳酸鈉至pH至10，萃取分液，干燥，過(guò)濾，旋干有機(jī)溶劑，稱重，再以甲醇溶解固體，加入1.1當(dāng)量的鹽酸成一分子鹽酸鹽，甲醇帶水兩次，乙腈帶水兩次，得到中間體VI-1的鹽酸鹽，淡黃色粉末狀固體11.5g，收率93%。

3)中間體II-1-Br的制備

化合物VI-1(211.4mg,0.5mmol)難溶于6ml乙腈，加入1滴DMF，加入三光氣(76mg,0.255mmol)，N2保護(hù)，TLC檢測(cè)，半小時(shí)反應(yīng)完畢。將該反應(yīng)液滴入到冰浴的氨甲醇溶液中，再加入水、二氯甲烷，調(diào)節(jié)pH至12，分液，飽和食鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾，旋干，石油醚、少量乙酸乙酯打漿，過(guò)濾，得到中間體II-1-Br，180mg，收率93.6%。

4)化合物I-1(2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑)的制備

三口瓶中加入化合物II-1-Br(3.9g,10mmol)、碘化亞銅(190mg,1mmol,0.1eq)、N,N-二甲基乙二胺(176mg,2mmol,0.2eq)、磷酸鉀(4.2g,20mmol,2.0eq)、和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，氨氣置換三次，攪拌均勻。在125~130℃下密閉體系下加熱攪拌12小時(shí)。反應(yīng)冷卻后加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)，充分萃取后，分液收集有機(jī)相，水相用EA再萃取兩次，合并有機(jī)相后用飽和食鹽水洗滌一次，分液得到有機(jī)相，濃縮蒸干至油狀殘余物，用二氯甲烷充分打漿，收集析出的固體并充分干燥，得到2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(化合物I-1)，類白色固體2.3g，收率75%。

參考文獻(xiàn)

[1]山東福長(zhǎng)藥業(yè)有限公司,中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所,上海特化醫(yī)藥科技有限公司. 基于苯并咪唑取代的鹵代苯基正丁脒的化合物及其制備方法:CN201911023802.3[P]. 2023-09-15.