背景及概述[1]
鹽酸氮卓斯汀的化學式為4-（4-氯芐基）-2-（六氫-1-甲基-1H-氮卓-4-基）-1-（2H）-酞嗪鹽酸鹽，是由德國Asta-WerkerAG公司和日本衛(wèi)材公司研發(fā)開發(fā)，上市以來受到了廣泛重視。目前該產品在美、德、英、日和法等國均有生產，并已收入英國藥典。預計抗哮喘新藥鹽酸氮卓斯汀的上市將大大改變目前治療過敏性鼻炎和哮喘用藥的結構，具有巨大的市場空間和前景，對其工藝的研究具有重要意義。有研究報道了以N-甲基哌啶-4-酮為原料，經擴環(huán)、酰肼化、縮合等反應合成了鹽酸氮卓斯汀，反應總收率為48.6%，此法合成的鹽酸氮卓斯汀收率不高。還有研究采用N-甲基六氫氮雜卓-4-酮鹽酸鹽為原料，經縮合一步合成鹽酸氮卓斯汀，總收率達到67%，但是此法采用的原料較難得到，且收率不高。
規(guī)格及用量[2]
鼻噴劑：10ml：10mg/瓶，噴藥是保持頭部直立。2mg
片劑：2mg?？诜?，一次2mg（一次1片），一日2次，早飯1小時服用一次，晚上臨睡前服用一次，或遵醫(yī)囑。
藥理毒理[2]
1.藥理作用：鹽酸氮卓斯汀及其主要代謝產物是組胺H1受體拮抗劑，具有抗組胺作用。
2.毒理研究：遺傳毒性：Ames試驗、DNA損傷修復試驗、小鼠淋巴細胞正向突變試驗、小鼠微核試驗及大鼠骨髓染色體畸變試驗均未發(fā)現(xiàn)遺傳毒性。生殖毒性：大鼠口服鹽酸氮卓斯汀30mg/kg/天對雌雄大鼠的生育力未見影響?？诜?8.6mg/kg/天時，大鼠的動情周期延長，交配活動及懷孕數(shù)量減少，黃體數(shù)及胚胎植入數(shù)降低，但其著床前丟失并不增加。小鼠口服68.6mg/kg/天，顯示有胚胎毒性、胎。
藥代動力學[2]
1. 口服：
吸收與分布：口服鹽酸氮-斯汀吸收較充分，人單次口服4mg，吸收后4.2小時血藥濃度達峰值3μg/L，每日口服2次，與單次用藥相比，血藥濃度提前達峰值，其峰值為10μg/L，絕對生物利用度]80%?？诜酒菲浠钚猿煞葜饕植荚谕庵芷鞴?，穩(wěn)態(tài)分布容積為14.5L/kg，體外實驗表明鹽酸氮-斯汀和其代謝產物脫甲氮-斯汀與血漿蛋白的結合率分別為88%和97%。代謝及消除：鹽酸氮-斯汀的代謝產物為脫甲氮-斯汀，服用本品約有75%從糞便排出，其中[10%的鹽酸氮-斯汀以原型排除?？诜o藥鹽酸氮-斯汀的半衰期為22小時，其代謝產物脫甲氮-斯汀半衰期為54小時?？诜o藥受試者的年齡、性別、肝是否受損，均不影響藥代動力學參數(shù)。腎功能不全者(肌酸清除率＜50ml/min)，口服給藥后血藥濃度和生物利用度，高于正?；颊?，達到血藥濃度時間未變。
鼻噴劑：反復每天鼻噴應用0、56mg的鹽酸氮卓斯汀(相當于1噴/每鼻孔，2次/天)，健康志愿者鹽酸氮卓斯汀Cmax穩(wěn)態(tài)血漿濃度為0、27ng/ml，其活性代謝產物N-Desmethyl氮卓斯汀在定量的限值或低于定量的水平可以被檢測到(0、12ng/ml)。
孕婦，哺乳期用藥[2]
孕婦用藥：根據非臨床毒理研究，盡管鹽酸氮卓斯汀無致畸和生殖毒性，但對于孕婦和哺乳期婦女用藥研究數(shù)據尚不充分，因此只在孕婦和哺乳期婦女無適當選擇時才使用本品。尚不知道本品是否通過乳汁代謝，但是由于乳汁是代謝的途徑之一，因此建議哺乳期婦女盡避免使用。
老年患者用藥：超過60歲患者的臨床用藥病例數(shù)較少，因此無法得出有效結論，60歲以上和60歲以下患者用藥后發(fā)生的不良反應相似。
藥物相互作用[2]
在飲酒或使用中樞神經系統(tǒng)抑制劑時，禁用本品，否則會加重中樞神經系統(tǒng)抑制?？诜}酸氮卓斯汀(4mg2次/天)，同時口服西咪替丁(150mg2次/天)可使鹽酸氮卓斯汀的生物利用度提高65%?？诜}酸氮卓斯汀同時分別口服紅霉素(500mg3次/天，連續(xù)7天)和酮康唑(200mg2次/天，連續(xù)7天)，紅霉素對鹽酸氮卓斯汀的藥代動力學和QT間期無影響。酮康唑對QT間期無影響，但對鹽酸氮卓斯汀的血藥濃度測定有干擾。
制備[1,3]
方法1：一種鹽酸氮卓斯汀的合成工藝，采用N-甲基六氫氮雜卓-4-酮鹽酸鹽和苯甲酰肼形成酰腙，再用硼氫化鉀還原，最后再和2-（對氯苯乙?；┍郊姿峥s合成4-（4-氯芐基）-2-（六氫-1-甲基-1H-氮卓-4-基）-1-（2H）-酞嗪鹽酸鹽。向反應釜中加入N-甲基六氫氮雜卓-4-酮鹽酸鹽100mol和苯甲酰肼110mol，在室溫下攪拌反應1-5h，然后用冰鹽水或冰鹽浴冷至0~20℃；滴加2mol/LKOH的甲醇溶液50L，滴加時間為5h，再加入硼氫化鉀130mol，繼續(xù)冷卻攪拌30分鐘后，40~50℃下攪拌反應6h；再用CH2Cl2（萃?。?000ml×3），用50kgMgSO4干燥后，再用加入含HCl的乙醚溶液成鹽，脫溶；再加入1000kg純水和2-（對氯苯乙?；┍郊姿?00mol，再用20%的NaOH溶液調pH為7，攪拌回流2h，在攪拌下冷卻，使油狀物成為固體顆粒，用20%的NaOH調PH為9，使鹽酸氮卓斯汀游離堿充分析出，靜置，過濾，水洗后干燥；干燥后的4-（4-氯芐基）-2-（六氫-1-甲基-1H-氮卓-4-基）-1-（2H）-酞嗪鹽酸鹽，先用丙酮加熱溶解，加入活性炭，攪拌回流60min，趁熱過濾，濾渣以熱丙酮洗滌，濾液在冷卻攪拌下用含HCl的異丙醇溶液成鹽，冷凍、過濾，再用冷丙酮充分洗滌，抽干，在100℃下干燥，再用丙酮和乙醇分別重結晶一次，得到4-（4-氯芐基）-2-（六氫-1-甲基-1H-氮卓-4-基）-1-（2H）-酞嗪鹽酸鹽（72kmol），含量達到：99.1%。
方法2：采用N?甲基六氫氮雜卓?4?酮鹽酸鹽和4?(4?氯芐基)?1?(2H)?酞嗪酮為原料，經縮合反應一步合成4?(4?氯芐基)?2?(六氫?1?甲基?1H?氮卓?4?基)?1?(2H)?酞嗪鹽酸鹽(鹽酸氮卓斯汀)，其化學反應方程式如下：
具體步驟：取350gN?甲基六氫氮雜卓?4?酮鹽酸鹽投入到10～12倍無水乙醇中溶解，冷卻至5℃，加入100g硼氫化鉀，加入時有氣泡產生，要緩慢加入，加完后升溫至20?25℃，保持12小時后加入4?(4?氯芐基)?1?(2H)?酞嗪酮，溶液升溫回流3小時，然后冷卻到0～5℃攪拌2小時，過濾出固體，濾液減壓蒸餾至干，將所得的粘稠物溶解在丙酮中，加入活性炭脫色，過濾。濾液用鹽酸調節(jié)PH＝1??2，保持在0?5℃下攪拌5小時，過濾，丙酮洗滌，無水乙醇洗滌，干燥得白色粉末狀固體，鹽酸氮卓斯汀600g。收率67％。含量99％，熔點222?225℃。
主要參考資料
[1] CN201110324488.X一種鹽酸氮卓斯汀的合成工藝
[2] 鹽酸氮卓斯汀說明書
[3] CN200910144407.0一種4-(4-氯芐基)-2-(六氫-1-甲基-1H-氮卓-4-基)-1-(2H)-酞嗪鹽酸鹽的合成方法