4-氨基-3,5-二氯吡啶，英文名為4-Amino-3,5-dichloropyridine，常溫常壓下為白色至類白色固體粉末，具有顯著的堿性可與常見(jiàn)的酸性物質(zhì)發(fā)生酸堿中和反應(yīng)，難溶于水但是在酸性水溶液中有一定的溶解性。4-氨基-3,5-二氯吡啶在化學(xué)合成領(lǐng)域中主要用作醫(yī)藥化學(xué)中間體和有機(jī)配體的合成原料，例如有文獻(xiàn)報(bào)道它可用于藥物分子羅氟司特的合成。
結(jié)構(gòu)性質(zhì)
4-氨基-3,5-二氯吡啶是一種吡啶衍生物，其結(jié)構(gòu)中含有氯原子和氨基單元，它可在金屬鈀催化的作用下和芳基硼酸類化合物等發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物。4-氨基-3,5-二氯吡啶還可在縮合劑的作用下和羧酸類物質(zhì)或者酰氯類化合物等發(fā)生縮合反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺類衍生物。
偶聯(lián)反應(yīng)
圖1 4-氨基-3,5-二氯吡啶的偶聯(lián)反應(yīng)
在一個(gè)干燥的反應(yīng)燒瓶中將4-氨基-3,5-二氯吡啶（2.0 g, 12.3 mmol）、四（三苯基膦）鈀（696 mg, 0.6 mmol）、苯硼酸（1.9 g, 15.9 mmol）和碳酸鉀（2.2 g, 15.9 mmol）在N2氣氛下混合。然后往上述反應(yīng)混合物中緩慢地加入DMF （6ml）和經(jīng)過(guò)脫氧處理的水（1.2 mL）。然后用氮?dú)馐够旌衔锲鹋?min，所得的反應(yīng)混合物在微波爐中在140度下加熱反應(yīng)大約20min。所得的反應(yīng)混合物用水（30ml）進(jìn)行稀釋，然后用乙酸乙酯（3x20ml）萃取三次。合并所得的有機(jī)相并將所得的有機(jī)相用水（50 mL）和鹽水（50 mL）進(jìn)行洗滌，有機(jī)層用無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾除去干燥劑并將所得的濾液在真空下進(jìn)行濃縮。所得的反應(yīng)剩余物通過(guò)硅膠柱層析法進(jìn)行分離純化即可得到目標(biāo)產(chǎn)物分子。[1]
醫(yī)藥合成
3,4-二羥基苯甲醛與二氟一氯甲烷醚化得到3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛，與氯甲基環(huán)丙烷醚化得到3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，再經(jīng)氧化，氯代后與4-氨基-3,5-二氯吡啶反應(yīng)，制備得到慢性阻寒性肺病治療藥羅氟司特，總收率約23%。[2]
參考文獻(xiàn)
[1] Cohen, Frederick; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2010,20,2229–2233.
[2] 鐘永剛等.羅氟司特的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2011,42:884-886.