簡介

FDA于2011年10月14日批準(zhǔn)了加拿大ApoPharma公司開發(fā)的去鐵酮(deferiprone,商品名為奧貝安可,Ferriprox)在美國上市，該藥用于治療對既往螯合治療反應(yīng)不佳的以及由于輸血導(dǎo)致鐵負(fù)荷過多的地中海貧血。去鐵酮的中文化學(xué)名稱為：3-羥基-1,2-二甲基-4-(1H)-吡啶酮；英文化學(xué)名稱為：3-hydroxy-1,2-dimethylpyridin-4(1H)-one；分子式: C7H9NO2；分子量：139.152；CAS登記號：30652-11-0^[1]。

作用機(jī)理

去鐵酮是一種螯合劑，與三價鐵離子有親和力。去鐵酮與三價鐵離子結(jié)合形成的中性3:1(去鐵酮:鐵)復(fù)合物在寬廣的pH值范圍內(nèi)穩(wěn)定，能快速通過細(xì)胞膜而清除細(xì)胞內(nèi)的鐵，也可降低血清鐵蛋白中的鐵。去鐵酮的半衰期為2~3h，主要隨尿液排泄。去鐵酮與除鐵以外的其他金屬例如銅、鋁和鋅有較低的結(jié)合親和力^[1]。

不良反應(yīng)

去鐵酮最常見的不良反應(yīng)為淡紅色/棕色尿，這是由于鐵-去鐵酮復(fù)合物的排出所致。一般不良反應(yīng)包括：惡心、嘔吐、腹痛、食欲增強(qiáng)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高、關(guān)節(jié)痛和中性粒細(xì)胞減低。上述不良反應(yīng)多在服用去鐵酮治療的早期出現(xiàn)，且大多數(shù)患者在繼續(xù)治療數(shù)日或數(shù)周后緩解^[1]。

制備方法^[2]

步驟一：3-芐氧基-2-甲基-4-吡啶酮(3)

將2(8.16g，0.059mol)溶于甲醇(82.7ml)和30%氫氧化鈉(9.19ml)的混合溶液，加入氯芐(9.37g，0.074mol)，回流反應(yīng)6h，冷卻后靜置過夜。濃縮除去甲醇，加入水(18ml)，用乙酸乙酯提取(15mlX3)，合并有機(jī)層，用30%氫氧化鈉溶液(15mlX3)洗滌后再用飽和食鹽水洗至中性，用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮后得油狀物3(11.22g，85%)。直接用于下步反應(yīng)。

步驟二：1,2-二甲基-3-芐氧基-4-吡啶酮鹽酸鹽(4)

3(11.22g，0.05mol)和甲胺鹽酸鹽(3.65g，0.075mol)溶于無水乙醇(58ml)和水(117ml)，加入氫氧化鈉(4.7g)，室溫反應(yīng)3d。加入濃鹽酸(9ml)調(diào)至pH2.0，4℃過夜析晶，抽濾，得淡黃色固體4粗品(12.85g)，用乙醇(120ml)重結(jié)晶，得無色晶體4純品(9.58g)。

步驟三：去鐵酮(1)

4(9.58g，0.036mol)加至濃鹽酸(39 ml)中，回流1h后冷至室溫，用20%Na2CO3溶液調(diào)至pH7.5，4℃放置過夜，析晶后過濾得到淺棕色1粗品(5.9g)，用熱水重結(jié)晶，得無色晶體去鐵酮1(4.32g，57.6%)，mp263~266℃。

參考文獻(xiàn)

[1]畢春雨.去鐵酮[J].中國藥物化學(xué)雜志,2012,22(02):174.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2012.02.002.

[2]高麗梅,宋丹青,張之南. 去鐵酮的合成[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2003,34(11):542-543. DOI:10.3969/j.issn.1001-8255.2003.11.004.