概述
4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯是一種常溫常壓下表現(xiàn)為白色至黃色的粉末晶體。關(guān)于該物質(zhì)的物理性質(zhì)包括：密度1.37 g/cm3，熔點(diǎn)：60-63℃(lit.)，沸點(diǎn)335.7℃ at 760 mmHg，閃點(diǎn)156.8℃，折射率1.568。
合成方法
文獻(xiàn)公開了一種高純度4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成方法，使S-甲基異硫脲硫酸鹽與乙氧甲叉丙二酸二乙酯在乙醇?xì)溲趸c溶液中反應(yīng)，濃縮去乙醇后，調(diào)節(jié)pH為酸性，得到中間體4-羥基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯。其中，所述S-甲基異硫脲硫酸鹽與所述乙氧甲叉丙二酸二乙酯摩爾比1：1.9~2.4，得到的所述4-羥基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯再與氯化亞砜反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，所述4-羥基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯與所述氯化亞砜用量為摩爾比為1：1~1.8。上述經(jīng)過改進(jìn)的合成方法可以提高收率，增加反應(yīng)安全性以及降低成本[1]。
應(yīng)用
4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的應(yīng)用主要集中于藥物化學(xué)領(lǐng)域，例如合成用于治療男性勃起功能障礙的藥物阿伐那非及抗癌藥帕博西尼等。
（1）阿伐那非的制備。步驟如下：甲基硫脲硫酸和乙氧亞甲基丙二酸二乙酯作為初始原料，依次經(jīng)過環(huán)合，氯化反應(yīng)得到4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯，然后經(jīng)3-氯-4-甲氧基芐胺取代，水解后，與2-氨甲基嘧啶縮合得到關(guān)鍵中間體4-[(3-氯甲氧基芐基)氨基]-2-甲硫基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺，該中間體經(jīng)氧化后與L-脯氨醇反應(yīng)生成阿伐那非。該方法具有原料易得，操作簡便，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品收率較高的優(yōu)點(diǎn)[2]。
（2）抗癌藥帕博西尼的合成。步驟如下：以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯為原料，依次經(jīng)過親核取代，水解，縮合，甲基化，Wittig-Horner反應(yīng)，NBS溴化和氧化，親核取代，Heck偶聯(lián)以及水解制備得到帕博西尼。目標(biāo)物的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR和13C-NMR譜確證，總收率為26.3%(以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯計(jì))，HPLC檢測純度為99.36%，改進(jìn)后的工藝原料價(jià)格低廉，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)[3]。
參考文獻(xiàn)
[1]魏海洋,胡立文,皺培歡,等.一種高純度4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成方法:CN201810038831.6[P].CN108101853A.
[2]楊虎星,黃軍豪,羅新祖.阿伐那非的制備方法:CN201810742966.0[P].CN108707141A.
[3]趙書強(qiáng),滕學(xué)鵬,程凱,等.帕博西尼的合成工藝研究[J].中國藥物化學(xué)雜志, 2019(4):7.DOI:CNKI:SUN:ZGYH.0.2019-04-009.