簡介

4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯是一種十分重要的精細化工原料，廣泛用于醫(yī)藥、香料、農藥、石油化工、電鍍等領域。其在醫(yī)藥領域尤為突出。它被廣泛應用于醫(yī)藥、農藥、香料、石油化工等領域，并且隨著科學技術的發(fā)展，在合成藥物、液晶等領域發(fā)揮著越來越重要的作用[1]。

合成

圖1 4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成路線

方法一：向反應容器中加入4.3克（0.019摩爾）純度為94.8%的5-乙氧基羰基-4-羥基-2-甲基硫代嘧啶，其是通過2-甲基-2-異硫脲與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯和氯氧化磷18.4克（0.12摩爾）的反應獲得的，并將混合物在30°C下攪拌5小時。將反應混合物加入150g冰水中，過濾沉淀的固體。將固體用150g水洗滌，然后在減壓下干燥。獲得3.8g 4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的白色固體（液相色譜純度（面積百分比）98.1%，0.016摩爾，DSC熔點63.2°C，分離產率84.2摩爾%）。合成路線如圖1所示[2]。

方法二：將4-羥基-2-（甲基硫烷基）嘧啶-5-羧酸乙酯（50g，0.234mmol）、POCl3（110mL，1.17mmol）和二乙基苯胺（70mL，0.28mmol）的混合物回流5h。在真空下除去溶劑，將殘留物溶解在冰H2O中并用NaHCO3水溶液小心地中和。用EtoAc（3×400mL）萃取后，合并有機提取物，干燥并濃縮，得到白色固體的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯（42g，77%產率）。1H NMR（300 MHz，CDCl3）：（58.92（s，1H），4.41（q，J=7.2 Hz，2H），1.40（t，J=7.2Hz，3H）。合成路線如圖1所示。

圖2 4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成路線

在冰-H2O浴中向2-乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯（59.0克，273毫摩爾）在EtOH（300毫升）中的溶液中加入2-甲基異硫脲（41.5克，150毫摩爾）。逐滴加入EtONa的EtOHic溶液（2M，300mL），將反應溫度保持在5°C以下。將混合物加熱至室溫并攪拌3h。靜置過夜后，在減壓下除去溶劑，并在0°C下將殘留物溶解在H2O（800mL）中。溶液用濃硫酸酸化至pH 3。HCl和沉淀，過濾收集并空氣干燥，得到白色固體的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯（50.8g，87.6%產率）。1H NMR（400 MHz，二甲基亞砜-d6）：δ8.48（s，1H），4.20（q，J=9.6 Hz，2H），2.51（s，3H），1.23（t，J=9.6Hz，3H）。合成路線如圖2所示。

參考文獻

[1]陳文霞,金家華,呂永輝,王濤,沈大冬.一類甾體22-羧酸乙酯的簡易合成方法[J].精細化工中間體,2020,50(02):34-36+40.

[2]Makihara, Nobuyki. Preparation of 4-chloro-5-ethoxycarbonyl-2-methylthiopyrimidine. Japan, JP2005336073 A 2005-12-08.