合成路線

本發(fā)明的目的在于解決上述技術問題，提供一條新的氟馬替尼合成路線，即以式(II)化合物和式(III)化合物為原料經過縮合、還原，得到式(V)化合物，再與式(VI)化合物縮合得到氟馬替尼(Ⅰ)。

本發(fā)明合成工藝路線如下：

a、式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應得到式(Ⅳ)化合物，

b、式(Ⅳ)化合物還原得到式(Ⅴ)化合物，

c、式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵ)化合物反應得到式(Ⅰ)所示氟馬替尼，

優(yōu)選的，步驟a的具體操作步驟包括：

1、將式(II)和式(III)化合物溶于反應溶劑N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸異丙酯、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙腈或吡啶中。

2、控制反應體系溫度-20～40℃加入堿，TLC監(jiān)測反應結束，加水，用有機溶劑萃取、分液，有機層濃縮至干，得式(Ⅳ)化合物；所述堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氨水、吡啶、DIEA、三乙胺、叔丁醇鉀或叔丁醇鋰，優(yōu)選吡啶、DIEA、三乙胺或叔丁醇鉀。

3、任選的，將式(Ⅳ)化合物用二氯甲烷、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯重結晶純化。

優(yōu)選的，步驟b的具體操作步驟包括：將式(IV)化合物溶于甲醇或乙醇中，加入金屬催化劑，在一定溫度和壓強下，加氫氣還原，TLC監(jiān)測反應結束，反應液過濾，濾液濃縮至干得式(V)化合物。

優(yōu)選的，金屬催化劑為鈀炭或蘭尼鎳，更優(yōu)選鈀炭，特別優(yōu)選10％鈀炭。

優(yōu)選的，催化加氫反應的反應溫度為10～60℃，更優(yōu)選20～40℃；催化加氫反應的氫氣壓強為0.1～0.5MPa，優(yōu)選0.2～0.5MPa。

優(yōu)選的，步驟c具體操作步驟包括：

1、式(V)和式(VI)化合物溶于反應溶劑N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)或丙酮中，控溫-20～40℃加入鈉氫，反應1～10h，加水淬滅，用有機溶劑萃取、分液，有機層濃縮至干，得式(Ⅰ)氟馬替尼；

2、將式(Ⅰ)氟馬替尼用二氯甲烷、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯重結晶純化，優(yōu)選用甲醇重結晶純化。

本發(fā)明工藝路線原料易得、且價格低廉，反應條件溫和，適合工業(yè)化放大生產，制備氟馬替尼質量高，是環(huán)境友好型的生產工藝。

參考文獻

CN105884746B