背景技術

2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯，英文名：Methyl 3-amino-2-fluorobenzoate，CAS號：1195768-18-3，分子量：169.153，密度：1.3±0.1 g/cm3，沸點：282.6±25.0°C at 760 mmHg，分子式：C8H8FNO2，2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯是新型抗癌藥及農藥的關鍵中間體。WO2011059610A1記載了以2-氟-3-硝基甲苯為原料經氧化、酯化、還原反應得到產品，但該方法原料價格昂貴，氧化使用三氧化鉻，還原使用水合肼，成本較高，只適合試驗室合成。

制備方法

第一步：2 ,6-二氯-3-硝基苯甲酸的合成

氮氣保護下，將2,6-二氯苯甲酸100g(0.5235mol)分批加入到92%濃硫酸223g(2.093mol,4eq)，控制溫度在10-25℃攪拌下滴加預先配置好的68%濃硝酸72g和92%濃硫酸55g的混合酸，滴加完畢后升溫至30℃反應0.5-1小時，取樣HPLC檢測原料<0.2%，降溫至0-10℃，每次加入7倍體積乙酸乙酯進行萃取，共萃取兩次，有機相合并，加入0-10℃水洗滌至水相pH=2-3，有機相減壓濃縮至不流液，得到中間體2,6-二氯-3-硝基苯甲酸117.7g，HPLC檢測化學純度98.8%，收率95.2%。

第二步：2 ,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯的合成

將2,6-二氯-3-硝基苯甲酸116.8g溶于300g甲醇中，控制溫度在20-65℃滴加二氯亞砜73.5g(1.1eq)，滴畢后升溫至回流，反應1h，取樣IPC LC檢測原料<0.4%，減壓濃縮后降溫至10-25℃，加入水500g打漿，過濾，烘干得到中間體2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯116.1g，HPLC檢測化學純度98.3%。收率93.8%。

第三步：6-氯-2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯的合成

將2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯116.1g(0.464mol)溶于460mL DMSO中，加入氟化鈉21.4g(1.1eq)，緩慢升溫至145℃反應2小時。取樣HPLC檢測原料<0.2%(2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯與2-氯-3-硝基-6-氟苯甲酸甲酯比例為39/1)，反應液降溫至10-15℃，將反應液加入到1000mL水，有大量固體析出,經過濾、水洗滌、干燥得到2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯98g，收率90.4%。

第四步：2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成

將2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯98.1g(0.42mol)、10%Pd/C 5.0g和甲醇500g加入到高壓釜中，控制溫度在35-40℃，壓力為0.7-0.8Mpa氫氣壓力下反應10小時，催化劑過濾后。濾液濃縮至不流液，加入乙酸乙酯和碳酸鈉溶液調節(jié)pH=8-9，采用乙酸乙酯萃取，濃縮至干采用甲基叔丁基醚與庚烷(體積比1/3)混合溶劑打漿，得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯66.5g，HPLC：99.3％，收率93.6％。

參考文獻

[1]浦拉司科技(上海)有限責任公司. 抗癌藥物中間體2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法:CN202010335244.0[P]. 2020-06-23.