背景及概述

2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯是新型抗癌藥及農(nóng)藥的關(guān)鍵中間體。參考文獻(xiàn)[1]記載了以2?氟?3?硝基甲苯為原料經(jīng)氧化、酯化、還原反應(yīng)得到產(chǎn)品，但該方法原料價(jià)格昂貴，氧化使用三氧化鉻，還原使用水合肼，成本較高，只適合試驗(yàn)室合成。

制備

本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的成本高、產(chǎn)率低、不適合工業(yè)制備的問題，提供一種新的2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的制備方法，該方法成本低、收率高，適合大規(guī)模生產(chǎn)。合成路線如下圖：

圖1 2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成路線圖

實(shí)驗(yàn)操作：

1）3?甲基?4?氟苯磺酸的合成

將硫酸（含量為98重量%，0 .4mol）加入反應(yīng)瓶，在80?85℃下滴加鄰氟甲苯（0.2mol），滴畢在90?95℃下保溫反應(yīng)3小時(shí)，轉(zhuǎn)化率大于99%，反應(yīng)液直接用于下步反應(yīng)。

2）3?甲基?4?氟?5?硝基苯磺酸的合成

將步驟1）得到的反應(yīng)液降溫至5℃，在5?10℃下滴加發(fā)煙硝酸（0.28mol），滴畢在35?40℃下保溫反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)液降溫至8℃，緩慢加入66g水，過濾，烘干，得到3?甲基?4?氟?5?硝基苯磺酸（純度為96重量%，兩步收率為95%）。

3）3?甲基?4?氟?5?氨基苯磺酸的合成

將3?甲基?4?氟?5?硝基苯磺酸（0.2mol）和200g水加入反應(yīng)瓶，滴加液堿調(diào)pH值至6?7，將溶液轉(zhuǎn)移至高壓釜，加入2.4g 5%Pd/C，置換氫氣，控制溫度在75?80℃，壓力在0.95?1MPa，反應(yīng)5小時(shí)，轉(zhuǎn)化率大于99%，反應(yīng)液直接用于下步反應(yīng)。

4）3?氨基?2?氟甲苯的合成

向步驟3）得到的反應(yīng)液中加入硫酸（含量為98重量%，0.1mol），升溫至回流，反應(yīng)5小時(shí)，降溫至50℃，滴加液堿調(diào)pH值至7?8，分出有機(jī)相，得到3?氨基?2?氟甲苯（純度為98重量%，兩步收率為94%）。

5）3?氨基?2?氟苯甲酸的合成

將3?氨基?2?氟甲苯（0.18mol），100g乙酸（95mL）及1.2g NHPI（0.007mol）加入高壓釜，升溫至115?120℃，通入氧氣至壓力0.8?0.85MPa，反應(yīng)4小時(shí)后，反應(yīng)液脫溶，加入甲醇打漿、過濾、干燥后，得到3?氨基?2?氟苯甲酸（純度為98重量%，收率為92%）。

6）2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成

將3?氨基?2?氟苯甲酸（0.17mol）、甲醇（0.34mol）及硫酸（含量為98重量%，0.02mol）加入反應(yīng)瓶，升溫至回流，反應(yīng)5小時(shí)，脫除甲醇后干燥得到目標(biāo)產(chǎn)物（經(jīng)過核磁和質(zhì)譜鑒定為2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯），其純度為98重量%，收率為96%。

參考文獻(xiàn)

[1] WO2011059610A1