背景及概述

人們一直在為合成甲狀腺激素類似物做出努力。這樣的甲狀腺激素類似物可產(chǎn)生所需的體重、脂肪、膽固醇以及脂蛋白方面的降低,其降低了對下丘腦/腦垂體/甲狀腺軸的心血管功能或正常功能的影響[1]。甲狀腺激素類似物在保持甲狀腺激素的有益效果的同時避免了甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥及甲狀腺機(jī)能減退癥的不良效果,對其進(jìn)行的開發(fā)將為患有諸如肥胖、高血脂、高膽固醇血癥、糖尿病的代謝性疾病和其他失調(diào)和疾病的病人的治療開辟新的路徑。6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-異丙基噠嗪-3(2H)-酮是用于制備甲狀腺激素類似物的有用的中間體，本文簡述其制備工藝。

制備工藝

向裝有頂置攪拌、熱電偶、回流冷凝管和N2進(jìn)口/出口的4L四頸圓底燒瓶中加入起始物料(95g,0.253mol,1wt)、THF(665mL,7體積)和LiCl(32.3g,0.759mol,3當(dāng)量)。所得懸浮液被加熱至35°C,然后添加異丙烯基溴化鎂溶液(0.5M的THF溶液,1.72L,0.859mol,3.4當(dāng)量),80min 加完,同時保持批料溫度在35-45℃之間。所得漿液在40°C加熱3h后,HPLC分析顯示87%的轉(zhuǎn)化率。添加額外的異丙烯基溴化鎂溶液(0.5M的THF溶液,51mL,0.026mol,0.1當(dāng)量),該漿液在40-43℃攪拌90min。HPLC分析顯示92.9%的轉(zhuǎn)化率,該反應(yīng)視為反應(yīng)完全。撤去加熱裝置,反應(yīng)混合物冷卻至14,緩慢添加3N HCl(380mL,4體積)水溶液,15分鐘加完,同時保持批料溫度在26°C以下,加完后,全部固體已經(jīng)溶解。移去下面的水層,并用THF(350mL,3.7體積)萃取。除去下面的水層后,將合并的有機(jī)層在減壓條件下濃縮至相對于4約5體積。向所得溶液中加入10%(w/w)KOH水溶液(532mL,5.6體積),將混合物加熱至85°C,同時用短程蒸裝置除去 THF。該批次在85C保持11h,撤去加熱裝置。為了方便,將該批次冷卻 至室溫并過夜。所得漿液的HPLC分析顯示99%轉(zhuǎn)化為6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-異丙基噠嗪-3(2H)-酮,該反應(yīng)視為反應(yīng)完全[1]。

圖1 6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-異丙基噠嗪-3(2H)-酮的合成反應(yīng)式

參考文獻(xiàn)

[1]Joharapurkaret al.,J.Med.Chem,2012,55(12),pp 5649-5675.