方酸類似物是藥物化學中的優(yōu)勢骨架結構，在藥物設計中具有重要應用。首先，方酸類似物通常沒有高脂溶性和低水溶性的問題，尤其是方酸或方酰胺骨架與胺或羧酸組合時，得到的化合物溶解性普遍增加，進而可作為合適的治療制劑。其次，方酸類似物可作為藥物設計中羧酸和氨基酸等的非經(jīng)典電子等排體。

通常，方酸衍生物的核心結構在體內水性環(huán)境下是化學穩(wěn)定的。因此基于方酸骨架的化合物具有開發(fā)成為藥物的潛力，同時也報道了許多活性分子。

N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA)是離子型谷氨酸受體的一個亞型，其分子結構復雜，藥理學性質獨特，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和神經(jīng)元回路的形成中發(fā)揮著重要作用。Perzinfotel是一種有效的NMDA 受體選擇性拮抗劑，具有神經(jīng)保護作用，對谷氨酸位點具有較高親和力(IC50=30nM)，為了改善生物利用度，研究人員設計得到了其前藥Perzinfotel prodrug，半衰期和活性得到明顯提高。默沙東開發(fā)的Navarixin是一種趨化因子受體2(CXCR2)拮抗劑，目前處于實體瘤聯(lián)合治療的二期臨床。

圖：方酸類似物活性分子

方酸二正丁酯SQX770是一種治療口唇皰疹的藥物，目前處于處于二期臨床。正大制藥開發(fā)的Pibutidine是一種組胺H2受體拮抗劑，曾處于治療胃腸道潰瘍的一期臨床試驗，但由于心臟毒性和胃腸毒性于2000年被迫終止。百時美施貴寶開發(fā)的組胺H2受體拮抗劑BMY-25368曾進入十二指腸和胃潰瘍治療的三期臨床，但也終止了?；衔?具有明顯的抗結核活性，但代謝清除率高，當聯(lián)用CYP抑制劑時能夠明顯提高其血漿濃度。通常一些方酸衍生物對酶是穩(wěn)定的，但有些衍生物也可被不同的酶代謝，因此，可進一步探究其代謝機制。

圖：方酸及其衍生物的生物活性

單方酰胺(Squaramates)常用于與賴氨酸和其他胺的生物偶聯(lián)；二方酰胺(Squaramides)則可作為核苷酸或寡核苷酸中磷酸基團的替代物。在化學生物學中，方酸類似物能與蛋白質或碳水化合物偶聯(lián)，也可作為離子受體。在藥物化學中，方酸類似物具有抗瘧原蟲、抗癌、抗菌，抗病毒等多種生物活性，是開發(fā)理想藥物的重要優(yōu)勢骨架。