西司他丁，英文為cilastatin，是一種用于治療各類嚴(yán)重感染的復(fù)方抗生素制劑 。它的藥物形式由亞胺培南和西司他丁的組合制成，通過靜脈注射或肌肉注射給藥，臨床使用其鈉鹽的形式即亞胺培南西司他丁鈉（默沙東上市商品名為Tienam）。該藥物分子被列于世界衛(wèi)生組織基本藥物清單，是衛(wèi)生系統(tǒng)所需的最有效和最安全的藥物之一。

圖1 西司他丁的藥品圖

抗菌活性

西司他丁具有廣譜抗菌特性，是廣譜的碳青霉烯類抗生素，它可通過干擾細(xì)菌形成細(xì)胞壁的能力起作用，使細(xì)菌分解并死亡。如果單獨(dú)給藥，亞胺培南會(huì)被腎脫氫肽酶1（DHP-1）迅速降解失活，且其代謝物可導(dǎo)致腎臟損害。 西司他丁是一種DHP-1抑制劑，將其與亞胺培南配伍可提高亞胺培南的化學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)而增加亞胺培南的半衰期和組織滲透能力。 與其他碳青霉烯類似，亞胺培南/西司他丁與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的完整性和合成。 它具有抗許多需氧和厭氧革蘭氏陽性和革蘭氏陰性生物的活性，包括金黃色葡萄球菌，釀膿鏈球菌，無乳鏈球菌，草綠色鏈球菌 - 鏈球菌， 糞腸球菌，銅綠假單胞菌，大腸埃希氏菌，奇異變形桿菌，脆弱擬桿菌和消化鏈球菌屬。[1]

藥代動(dòng)力學(xué)

由于西司他丁為注射給藥，故給藥后能迅速廣泛地分布于大多數(shù)組織和液體，包括痰液、胸膜液、腹膜液、間質(zhì)液、膽汁、房水、生殖器官和骨骼，其中胸水、間質(zhì)液、腹膜液和生殖器官中的濃度最高，而腦脊液濃度則很低，因?yàn)樵撍師o法穿過血腦屏障，西司他丁同時(shí)能穿過胎盤屏障，進(jìn)入母乳。亞胺培南能在腎臟中被脫氫肽酶1代謝失活，而西司他丁則能抑制腎脫氫肽酶，提高亞胺培南的穩(wěn)定性。半衰期（兩種藥物）為60分鐘，腎功能受損者延長。排泄（兩種藥物）途徑主要為尿液，其中約70％為原形藥物。

臨床應(yīng)用

西司他丁在臨床主要用于治療下呼吸道感染、尿路感染、腹腔內(nèi)感染、婦科感染、細(xì)菌性敗血癥、骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚和組織感染和心內(nèi)膜炎等嚴(yán)重的復(fù)雜感染，但不適用于腦膜炎患者。臨床應(yīng)用者為亞胺培南與西司他丁的1：1復(fù)合制劑，該復(fù)合制劑對大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌包括大腸桿菌、克雷伯菌屬、檸檬酸菌屬、摩根菌屬、腸桿菌屬等具有良好抗菌作用，對黏質(zhì)沙雷菌、奇異變形桿菌、吲哚陽性變形桿菌、普羅威登菌的作用略差。西司他丁的抗菌譜廣且安全性高，故實(shí)際臨床應(yīng)用中通常將其作為嚴(yán)重感染患者（尤其是ICU中的感染患者）的首選用藥或基礎(chǔ)用藥，以確?？咕V能覆蓋絕大多數(shù)致病菌而發(fā)揮緊急治療的作用。為了減少耐藥菌的產(chǎn)生，一般在輕中度感染的治療中不推薦使用該藥。臨床靜脈注射用的亞胺培南西司他丁鈉中含有少量碳酸氫鈉作為緩沖鹽，而肌肉注射用的亞胺培南西司他丁鈉則不需要碳酸氫鈉緩沖液。[2]

副作用

西司他丁常見的副作用包括惡心， 腹瀉和注射部位的疼痛，該藥物分子其他副作用包括偽膜性結(jié)腸炎和過敏反應(yīng)（包括過敏性休克）。亞胺培南屬于碳青霉烯類藥物，通過干擾細(xì)菌的細(xì)胞壁合成發(fā)揮藥理作用 ， 而西司他丁則通過阻斷腎脫氫肽酶I的活性來提高亞胺培南的穩(wěn)定性。[1]

肝毒性

在大型臨床試驗(yàn)中，約6％的患者服用西司他丁5至14天后發(fā)生了與亞胺培南相關(guān)的血清轉(zhuǎn)氨酶水平短暫無癥狀升高。西司他丁一般很少會(huì)造成更嚴(yán)重的肝損傷，但在該藥物的前瞻性試驗(yàn)中，0.1％的患者報(bào)告了黃疸和肝臟功能異常。 已有幾例臨床病例報(bào)道西司他丁和其他碳青霉烯類抗生素在治療期間或治療后不久引發(fā)了膽汁淤積性黃疸。 該過程通常是自限性的，且碳青霉烯類抗生素與急性肝功能衰竭的病例無關(guān)。研究認(rèn)為碳青霉烯類引起的膽汁淤積性肝炎可能是自身過敏所導(dǎo)致的，一些無法耐受的患者可以使用抗組胺藥、熊去氧膽酸或消膽胺等對與膽汁淤積相關(guān)的瘙癢癥進(jìn)行對癥治療。

藥物相互作用

能與西司他丁發(fā)生相互作用的藥物包括：丙戊酸鈉（德巴金）、更昔洛韋、丙磺舒以及其他β內(nèi)酰胺類抗生素。

注意事項(xiàng)

西司他丁的常見不良反應(yīng)包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮和胃腸道反應(yīng)等，較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括過敏性休克、藥疹、出血、驚厥、意識(shí)障礙、靜脈炎和肝臟血清轉(zhuǎn)氨酶升高等。目前尚不清楚懷孕期間使用該藥對嬰兒是否安全，但西司他丁可隨母乳分泌，因此只有在癥狀嚴(yán)重時(shí)才能在懷孕或哺乳期間使用。西司他丁主要經(jīng)腎排泄，故腎功能不全患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用，它對β-內(nèi)酰胺類藥物過敏的患者對亞胺培南也可能產(chǎn)生過敏反應(yīng)。有腦部疾?。ㄈ绨d癇、頭部損傷和腦腫瘤等）、肝功能不全和嚴(yán)重胃腸道疾病的患者應(yīng)慎用該藥。

市場調(diào)研

西司他丁于1987年由默沙東首次以商品名Tienam在美國上市， 1994年該藥由默沙東以商品名泰能在中國大陸上市。 發(fā)展中國家的批發(fā)成本約為每療程12.68美元至60美元。在美國，一個(gè)療程的費(fèi)用超過200美元。

參考文獻(xiàn)

[1] 亞胺培南西司他丁鈉的使用說明書.

[2] 楊寶峰,蘇定馮. 藥理學(xué)第9版.北京:人民衛(wèi)生出版社.2018,3:438–456.