阿散酸，即對(duì)氨基苯胂酸(p-ArsaniliAcid)，是一種獸用有機(jī)砷藥物，美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為飼料添加劑用于豬和雞的飼料，其主要作用是降低大腸桿菌、葡萄球菌等病原菌的感染，有效控制雞壞死性腸炎；治療和預(yù)防豬赤痢、腸炎等疾病，提高畜禽生長(zhǎng)速度和飼料轉(zhuǎn)化效率，促進(jìn)畜禽色素沉積，改善皮膚顏色，使皮膚紅潤(rùn)光亮，美國(guó)FDA的推薦用量為豬90ppm(每噸飼料添加90克)，雞45ppm。目前國(guó)內(nèi)在飼料中的用量普遍為豬100-200ppm，雞為100-150ppm。

阿散酸必須以制劑形式進(jìn)行添加使用，國(guó)內(nèi)目前的使用方法是飼料和養(yǎng)殖企業(yè)從原料藥廠(chǎng)進(jìn)原粉直接添加使用，其作用效果大為下降，這一方面在前期迫使用戶(hù)增大用量，既增加用藥成本又加大污染，另一方面在后期由于普遍的耐藥又導(dǎo)致用戶(hù)被迫放棄該藥物的使用，進(jìn)而追求更新的替代藥物，形成惡性循環(huán)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷與不足，提供一種通過(guò)對(duì)氨基苯胂酸重氮化制備阿散酸制劑的方法，該制劑的生物利用率比目前的阿散酸原粉提高50％以上。

一種通過(guò)對(duì)氨基苯胂酸重氮化制備阿散酸制劑的方法，其特征在于，包括以下步驟：

a)將對(duì)氨基苯胂酸的氨鹽在鹽酸和亞硝酸鈉的存在下發(fā)生重氮化反應(yīng)，生成對(duì)氨基苯胂酸重氮鹽；

b)對(duì)氨基苯胂酸重氮鹽在氯化亞銅的作用下脫氮生成對(duì)氯苯砷酸；

c)對(duì)氯苯砷酸與三甲氧芐氨嘧啶反應(yīng)，在堿催化條件下，脫去一分子HCl或二分子HCl，生成同時(shí)帶有對(duì)氨基苯胂酸和三甲氧芐氨嘧啶基團(tuán)的式(1)所示單取代產(chǎn)物或式(2)所示雙取代產(chǎn)物；

本發(fā)明將水溶性側(cè)鏈(TMP)共價(jià)連接到水不溶性藥物(阿散酸)上，將阿散酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄运幬?，從而解決藥物溶解性過(guò)低、吸收差而導(dǎo)致的生物利用率低下的缺點(diǎn)。

本發(fā)明利用阿散酸分子中存在的氨基基團(tuán)，在對(duì)氨基苯胂酸(阿散酸)分子中共價(jià)引入抗菌增效劑三甲氧芐氨嘧啶(俗稱(chēng)：甲氧芐啶；英文Trimethoprim，簡(jiǎn)稱(chēng)TMP)，使阿散酸與TMP共價(jià)結(jié)合形成阿散酸-TMP，進(jìn)入到體內(nèi)后通過(guò)酶促或非酶促水解，除去引入的水溶性共價(jià)基團(tuán)生成原藥起作用。本發(fā)明充分利用阿散酸和TMP兩者的特性，在大幅度提高抗菌效果的同時(shí)，大大減少用藥數(shù)量。

進(jìn)一步地，所述制備方法還包括將式(1)所示單取代產(chǎn)物或式(2)所示雙取代產(chǎn)物進(jìn)行超微化，制成納米顆粒分散制劑的步驟。

將對(duì)氨基苯胂酸制劑制成納米顆粒分散制劑，擴(kuò)大了藥物在消化道作用表面積，增強(qiáng)了其在消化道內(nèi)的抗菌活性；且增強(qiáng)了藥物水溶性，使消化道吸收率得到提高。