基本信息

N-Boc-4-哌啶甲酸乙酯，英文名：Ethyl N-Boc-piperidine-4-carboxylate，CAS號：142851-03-4，分子量：243.299，密度：1.1±0.1 g/cm3，沸點：307.4±35.0°C at 760 mmHg，分子式：C12H21NO4，閃點：139.7±25.9°C，蒸汽壓：0.0±0.7 mmHg at 25°C，為無色至淡黃色油狀液體，保持貯藏器密封、儲存在陰涼、干燥的地方，確保工作間有良好的通風或排氣裝置。

背景技術

凡德他尼是由阿斯利康公司生產的口服的小分子多靶點酪酸激酶抑制劑(TKI)，可同時作用于腫瘤細胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶。N-Boc-4-哌啶甲酸乙酯是合成該抑制劑的關鍵中間體，對后續(xù)反應起著至關重要的作用。本文將介紹一種以異煙酸為原料，經酯化得到異煙酸乙酯，再以乙醇為溶劑，在Pd/C和甲酸銨的作用下還原得到4-哌啶甲酸乙酯，最后與二碳酸二叔丁酯得到氨基保護的N-Boc-4-哌啶甲酸乙酯。

制備方法

(1)異煙酸乙酯的合成

將異煙酸37g(300mmol)溶于無水乙醇160mL中，冰浴冷卻至0℃，保持0℃~5℃緩慢滴加SOCl2 120g(1mol)，滴畢，回流反應4h?；厥杖軇┲粮?，殘余物溶于10%NaOH 150mL，用氯仿(3x50mL)萃取，合并有機相用，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮濾液得無色粘稠狀液體238.9g，收率86.4%，含量98.1%(GC)。

(2)4-哌啶甲酸乙酯的合成

將4-哌啶甲酸乙酯75.5g(500mmol)溶于無水乙醇250mL中，加入甲酸銨63g(1mol)和5% Pd/C 22.6g，室溫反應18h(TLC檢測)。抽濾回收Pd/C，并用少量乙醇洗滌。濾液回收乙醇得淺黃色液體，減壓蒸餾，收集(103~105)℃/1.3kPa餾份得無色液體168.5g，收率87.3%，含量99.3%^[1]。

(3)N-Boc-4-哌啶甲酸乙酯的合成

取250 mL三口燒瓶，加入20g(0.127mol)4-哌啶甲酸乙酯和100mL乙酸乙酯，冰浴下，緩慢滴加50mL 27.7g(0.127mol)二碳酸二叔丁酯的乙酸乙酯溶液，控制溫度<5℃。15min后滴加完畢，撤去冰浴，常溫下反應24h。TCL分析確定反應終點，反應完畢將反應混合物倒入200mL水中，分離有機層，依次用100mL水、100mL 0.1mol/L的鹽酸溶液、100mL飽和碳酸氫鈉溶液和100mL鹽水洗滌，無水MgSO4干燥，減壓蒸餾，收集146~148℃/0.133kPa餾分(文獻值：b.p.145~147℃/0.1064kPa)。得32g無色油狀產物N-Boc-4-哌啶甲酸乙酯，收率98%(文獻值：78%)。純度>98%(GC)。¹HNMR，δ：1.25(t,3H)；1.45(s,9H)；1.63(m,2H)；1.92(d,2H)；2.45(m,1H)；2.78(t,2H)；4.08(s,2H)；4.15(q,2H)^[2]。

參考文獻

[1]李永進,任國芬,王曉鐘,等. 4-哌啶甲酸乙酯的合成[J]. 合成化學,2007,15(4):513-515. DOI:10.3969/j.issn.1005-1511.2007.04.034.

[2]莊韋,趙海勇,孫小強,等. 4-(N-Boc-4-哌啶甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成工藝[J]. 化學試劑,2010,32(7):652-654. DOI:10.3969/j.issn.0258-3283.2010.07.022.