背景技術(shù)

吡啶是含有一個(gè)氮雜原子的六元雜環(huán)化合物?？梢钥醋鍪潜椒肿又械囊粋€(gè)(CH)被N取代的化合物，故又稱氮苯，無色或微黃色液體，有惡臭。3-氨基-5-氟吡啶是一種重要的中間體，主要用在醫(yī)藥和有機(jī)合成面，例如3-氨基-5-氟吡啶是藥物Ivosidenib(AG-120)的重要中間體。

目前合成3-氨基-5-氟吡啶的方法有Journal of Medicinal Chemistry ,1999,vol.42 ,# 18p.3701-3710和WO2007076034報(bào)道的，采用3-氟煙酸為起始原料，在磷酰疊氮二苯酯的作用下，重排為N-Cbz-3-氨基-5-氟吡啶，再用鈀碳脫去保護(hù)基Cbz，得到3-氨基-5-氟吡啶，此方法首先是起始原料3-氟煙酸非常昂貴，另外，在反應(yīng)過程中用到磷酰疊氮二苯酯含疊氮化合物，反應(yīng)過程中生成酰疊氮中間體，有爆炸風(fēng)險(xiǎn)，不適合放大生產(chǎn)。

另外，文獻(xiàn)Journal of the Chemical Society-Perkin Transactions 1,1998,#10p.1705 –1713也報(bào)道了用五氟吡啶經(jīng)過三步反應(yīng)得到3-氨基-5-氟吡啶，其中氨化需要高壓，另外五氟吡啶市場(chǎng)價(jià)格非常昂貴，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。

制備方法

步驟一、2，6-二氯-3-氟煙酰胺的制備：

S1、將43g的2，6-二氯-5-氟煙酸加入到150ml的甲苯中，然后加入86m1的二氯亞砜，加熱回流3h，然后減壓蒸去甲苯和二氯亞砜后得到黃色液體2，6-二氯-3-氟煙酰氯；

S2、將步驟S1中的黃色液體按照5-10滴/min的速度慢慢滴加到500ml的氨水中，攪拌1h，加壓抽濾，并且上述濾餅用水洗兩次后得到白色固體2，6-二氯-3-氟煙酰胺40g。

步驟二、5-氟煙酰胺的制備：

將30g的2，6-二氯-3-氟煙酰胺加入到300ml的甲醇內(nèi)，然后加入28.8g的三乙胺和3g的鈀碳，并持續(xù)通入氫氣，在室溫下反應(yīng)15h后過濾掉鈀碳，得到19g的固體為5-氟煙酰胺。

步驟三、3-氨基-5-氟吡啶的制備：

32g的氫氧化鈉固體在140ml的水內(nèi)混合溶解，然后并在8℃下滴加19.2g的溴素，完成后繼續(xù)混合攪拌1h，得到混合溶液一；然后將19g的5-氟煙酰胺滴加到上述混合溶液一內(nèi)，控制溫度在25℃，攪拌2h，然后加熱至85℃，反應(yīng)2h直至薄層色譜TLC反應(yīng)完全；降至室溫后再加入160ml的氫氧化鈉溶液，繼續(xù)攪拌30min，過濾，得到固體物質(zhì)，并控制溫度在50℃下，真空干燥2h后即可得到黃色的固體3-氨基-5-氟吡啶15g，產(chǎn)率為87.2%。

參考文獻(xiàn)

[1]上?？寤瘜W(xué)有限公司. 一種5-氟-3-氨基吡啶的制備方法:CN201910029946.3[P]. 2020-08-04.