背景技術(shù)

硒(Se)是人體必須微量元素，缺硒會(huì)使人體生理功能紊亂，并導(dǎo)致克山病等疾病的發(fā)生。人體內(nèi)部分含硒的酶類可清除過(guò)氧化物，預(yù)防細(xì)胞損傷的作用，硒又是一種抗氧化劑，對(duì)重金屬有較強(qiáng)的拮抗作用，因此硒的藥理學(xué)、生物學(xué)和生物化學(xué)性質(zhì)引起了人們的興趣，含硒藥物的開發(fā)已成為一個(gè)研究熱點(diǎn)。DL-硒代蛋氨酸作為生命體中一種天然有機(jī)硒化物，目前正在逐漸取代傳統(tǒng)的亞硒酸鈉等無(wú)機(jī)物成為補(bǔ)硒來(lái)源，同時(shí)作為其他含硒藥物的中間體，逐漸成為含硒化合物開發(fā)的重點(diǎn)。

目前，DL-硒代蛋氨酸的制備方法主要是2種：

（1）a-氨基丁內(nèi)酯鹽酸鹽和甲硒醇鈉加成開環(huán)法（見申請(qǐng)?zhí)枮镃N201110152981.8的中國(guó)發(fā)明專利)：使用a-氨基丁內(nèi)酯鹽酸鹽與甲硒醇鈉加成開環(huán)，而甲硒醇鈉的制備需要有毒且惡臭的二甲基二硒醚為原料，難以規(guī)?；a(chǎn)。

（2）高胱氨酸法（見申請(qǐng)?zhí)枮镃N20121006664.X的中國(guó)發(fā)明專利）：即使用a-氨基保護(hù)高絲氨酸內(nèi)酯與金屬二硒化物反應(yīng)生成a-氨基保護(hù)的二硒代高胱氨酸，再經(jīng)還原與去保護(hù)得到硒代蛋氨酸，該方法雖然避免了使用有劇毒且惡臭的二甲基二硒二硒醚，但是操作步驟繁瑣。我們的大量研究發(fā)現(xiàn)，分步處理的每一個(gè)過(guò)程中都有惡臭的有毒味道，且在烷基化步驟中使用昂貴、易揮發(fā)、劇毒的碘甲烷為烷基化試劑，造成產(chǎn)品顏色過(guò)深，純化困難。

綜上，已有的DL-硒代蛋氨酸的制備方法在制備過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量有毒且惡臭的二甲基二硒醚，對(duì)環(huán)境不友好，損傷操作人員身體健康，或操作步驟繁瑣收率低，部分步驟原料昂貴且危險(xiǎn)而可操作性不強(qiáng)。

制備方法

稱量3.95g硒粉加入250mL四口瓶中，加100mL THF溶液，室溫?cái)嚢璩晌蹜覞嵋?，通入N2，在N2氣氛保護(hù)下分批加入LiH，加熱攪拌反應(yīng)4h，然后向反應(yīng)液中投入12g的芐氧羰基-L-高絲氨酸內(nèi)酯，回流反應(yīng)過(guò)夜，靜置降溫至室溫后，降溫?cái)嚢柚羶?nèi)溫達(dá)到-25℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，少量多次的向反應(yīng)液中加入共1.6g的LiH固體；取7.9g的三氟甲磺酸甲酯，用20mL的THF溶解，加入反應(yīng)液中，反應(yīng)過(guò)夜，靜置到內(nèi)溫升至室溫；加熱攪拌，滴加50mL的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的HBr的1，4-二氧六環(huán)溶液，反應(yīng)完全后，冷卻至室溫，抽濾得固體；固體加40mL H₂O溶解，取2.11g單水氫氧化鋰加入混合液中，室溫?cái)嚢?0min，然后加EtOH攪拌10min，抽濾得固體用乙醇與水混合液洗滌，抽濾，烘干，稱量得DL-硒代蛋氨酸白色固體8.99g，總產(chǎn)率92.04%，HPLC含量：98.76%。

參考文獻(xiàn)

[1]蘇州至善化學(xué)有限公司. 一種采用一鍋法合成硒代蛋氨酸的方法:CN201810795491.1[P]. 2021-03-23.