研究背景

利福霉素S是Senti等在1959年首次從地中海諾卡氏菌發(fā)酵液中分離出的一類廣譜抗生素，它的結(jié)構(gòu)特征是一個(gè)芳香核的兩個(gè)不相鄰的位置通過脂肪橋聯(lián)結(jié)起來，Prelog 又稱具有這種結(jié)構(gòu)的抗生素為安莎霉素[1]。利福霉素S的分子式為C₃₇H₄₅NO₁₂，分子量為695.75，形狀為黃色至橙紅色粉末。它具有抗菌作用，對(duì)革蘭氏陽性菌和一些革蘭氏陰性菌具有活性，常被用于治療細(xì)菌感染。

目前，包括利福霉素S在內(nèi)世界上已有幾種利福霉素被廣泛用于治療疾病，并取得顯著療效。 但是，人們?cè)谑褂美Ｃ顾剡^程中很快發(fā)現(xiàn)了耐藥菌株，進(jìn)一步研究利福霉素衍生物時(shí)又發(fā)現(xiàn)隨衍生物上取代基的不同，其抗菌譜和生理作用均有相應(yīng)改變。因此，人們必須探求新一代的利福霉素，以解決臨床上新的要求[2]。

萃取優(yōu)化

利福霉素S是合成抗結(jié)核類藥物的重要中間體，其提取多采用傳統(tǒng)的溶媒萃取工藝。工業(yè)上制備利福霉素S及其鈉鹽通常經(jīng)過發(fā)酵、過濾、氧化、萃取、破乳、洗滌、結(jié)晶、干燥等一系列步驟。用有機(jī)溶劑萃取發(fā)酵液時(shí)會(huì)發(fā)生明顯的乳化現(xiàn)象，靜置分去酯層后還需要加入破乳劑對(duì)萃余液進(jìn)行分離。這會(huì)導(dǎo)致破乳靜置的時(shí)間過長，乳濁液中夾帶大量抗生素，使得產(chǎn)物收率下降、純度降低。此外，萃取時(shí)pH值在2-3之間，利福霉素S在強(qiáng)酸性條件下不穩(wěn)定，在長時(shí)間的靜置過程中易分解，致使最終的收率降低。為解決這一問題，相關(guān)研究[3]提高萃取pH值，并采用多級(jí)快速萃取的提取工藝。采用離心萃取機(jī)代替生產(chǎn)中的搪玻璃攪拌釜，在無氯環(huán)境中進(jìn)行利利福霉素S萃取過程的研究?？疾炝藛渭?jí)萃取下萃取pH、萃取溫度、水酯相比和初始溶液濃度對(duì)利福霉素S的分配系數(shù)和萃取收率的影響。研究表明：(1)利福霉素S的分配系數(shù)在不同條件下的變化趨勢是與萃取溫度和水酯相比成正相關(guān)，與萃取pH和初始溶液濃度呈負(fù)相關(guān)。(2)利福霉素S的萃取收率隨著pH的增大而減小，在pH=4.2時(shí)萃取率分別為71.69%。溫度與萃取率成正比，在45 ℃時(shí)萃取率最高，為61.21%。改變水酯相比對(duì)萃取收率的影響不大，萃取率基本保持穩(wěn)定。利福霉素S的萃取收率在初始溶液濃度為2004.09 μ/mL時(shí)達(dá)到最大，為49.36%。該研究結(jié)果可以為利福霉素S的工業(yè)生產(chǎn)提供指導(dǎo)。

制備方法

利福霉素S是合成利福平的主要原料，可通過氧化利福霉素SV制得。針對(duì)利福霉素S生產(chǎn)工藝中副反應(yīng)多，反應(yīng)介質(zhì)產(chǎn)生設(shè)備腐蝕等問題，開發(fā)了以有機(jī)溶劑/水的非均相體系代替?zhèn)鹘y(tǒng)水基體系的氧化新工藝。選定乙酸丁酯/水兩相體系為反應(yīng)溶劑，通過分析比較5種氧化劑的氧化效果及作用機(jī)理，確定NaClO為非均相反應(yīng)體系的氧化劑?？疾炝薔aClO濃度，NaClO與SV物質(zhì)的量比，溫度，反應(yīng)時(shí)間及pH對(duì)反應(yīng)傳質(zhì)過程及氧化效果的影響。結(jié)果表明：在c(NaClO)=0.3206 mol/L，NaClO與SV物質(zhì)的量比為1.4:1.0，反應(yīng)溫度30℃，反應(yīng)時(shí)間12 min，pH=12.3時(shí)，利福霉素S粗品收率及選擇性最高，分別為89.02%，92.42%。與相同條件下的傳統(tǒng)工藝相比，收率及選擇性分別提高3.61%，6.74%，并且空時(shí)收率由原工藝的16.75 g/(L·h)增加至139.60 g/(L·h)[4]。

也可以福霉素S-Na為起始物，異丙醇為溶劑，在酸性條件下提取分離，所得母液甩干，分離。分離所得利福霉素S粗品，先用異丙醇為溶劑的酸性混合液醇洗，將用硫酸溶液水洗，最后真空干燥。本方法提高了產(chǎn)品的收率，優(yōu)化了工藝參數(shù)，使得殘留溶媒減少，產(chǎn)品檢測指標(biāo)優(yōu)良，收率高，反應(yīng)條件溫和，易于推廣[5]。

熱力學(xué)研究

在288.15-323.15 K溫度范圍內(nèi)，采用靜態(tài)法測定利福霉素S在5種純有機(jī)溶劑(乙醇，異丙醇，正丁醇，乙酸乙酯和乙酸丁酯)中的溶解度。結(jié)果顯示：利福霉素S在5種溶劑中的溶解度均隨溫度的升高而增大。使用修正Apelblat方程對(duì)溶解度的實(shí)驗(yàn)值進(jìn)行了關(guān)聯(lián)，并采用X射線衍射儀測定利福霉素S的晶型。在范特霍夫方程的基礎(chǔ)上，對(duì)溶解過程中相關(guān)的熱力學(xué)參數(shù)進(jìn)行了估算，所得的溶解焓和吉布斯自由能均為正值，從而說明該過程是吸熱的，而當(dāng)溶液飽和后繼續(xù)溶解是需要吸收能量的。分析該溶解過程中不同溶劑條件下焓與熵的貢獻(xiàn)率，為制得純度更高的利福霉素S，整體優(yōu)化利福平合成工藝提供了理論指導(dǎo)[6]。

參考文獻(xiàn)

[1]郭伽.利福霉素S的全合成[J].國外藥學(xué)(抗生素分冊(cè)), 1983.

[2]陸久華.利福霉素S的反應(yīng)性和構(gòu)效關(guān)系[J].抗生素, 1985.

[3]時(shí)佳慧.利福霉素S及SV萃取條件的優(yōu)化[D].華東理工大學(xué).

[4]YU Li-jun,CHEN Kui,ZHU Jia-wen.非均相氧化法制備利福霉素S[J].精細(xì)化工, 2019(002):036.

[5]蔣德剛,毛志高,史雪巖.一種生產(chǎn)利福霉素S的新工藝:CN201210495935.2[P].CN102942574A.DOI:CN102942574 A.

[6]吳艷陽,李仁龍,丁毓.利福霉素S的固液相平衡和溶解熱力學(xué)[J].化學(xué)工程, 2019, 47(12):5.DOI:10.3969/j.issn.1005-9954.2019.12.010.