介紹

利福霉素S(Rifamycin S)，化學(xué)名為5,17,19,21-四羥基-23-甲氧基-2,4,12,16,18,20,22-六甲基-2,7-環(huán)氧十五碳[1,11,13]三烯亞胺)萘并[2,1-b]呋喃-1,6,9,11(2H)-四酮-21-乙酸酯。利福霉素S是一種利福霉素類衍生物，是一種重要的醫(yī)藥中間體。利福霉素S與不同的側(cè)鏈反應(yīng)，可分別制備得到利福平、利福昔明、利福布丁、利福噴丁等藥物。

圖一 利福霉素S

合成

現(xiàn)有合成方法的缺點(diǎn)

利福霉素S通常采用地中海鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)物利福霉素B或者發(fā)酵氧化產(chǎn)物利福霉素O制備而來(lái)，如：美國(guó)專利申請(qǐng)US3933801A公開了一種用利福霉素O制備利福霉素S的方法：將利福霉素O用濃鹽酸水解，水解產(chǎn)物用異丙醇處理得到純度為98％的利福霉素S，這種利福霉素S經(jīng)X-射線粉末衍射驗(yàn)證為一種無(wú)定型的固體粉末。由于地中海鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)物中主要成分的含量?jī)H僅在90％左右，其他成分為蛋白質(zhì)、多糖等雜質(zhì)，因此，這種直接由發(fā)酵產(chǎn)物制備而來(lái)且不具有結(jié)晶形態(tài)的利福霉素S也不可避免的含有較多的雜質(zhì)，純度很難達(dá)到99％以上，導(dǎo)致采用這種純度不高的利福霉素S制備的下游產(chǎn)品(如：利福平、利福昔明、利福布丁等)，其質(zhì)量難以達(dá)到藥典標(biāo)準(zhǔn)要求。比如：采用現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的不具有結(jié)晶形態(tài)的利福霉素S為原料制備利福昔明，產(chǎn)品純度只能達(dá)到98.79％，含有多個(gè)大于0.1％的雜質(zhì)，即使經(jīng)過(guò)三次重結(jié)晶，其純度也僅能達(dá)到99.38％，且依然含有大于0.1％的雜質(zhì)，同時(shí)，收率也降低到僅有48.2％，并且消耗了大量的結(jié)晶溶劑。該方法不僅大大提高了產(chǎn)品成本，還產(chǎn)生了大量有機(jī)廢棄物、帶來(lái)了巨大的環(huán)保壓力[1]。

新合成方法

在二甲基甲酰胺溶液中，脂肪化合物23和芳香化合物39在Na2CO3作用下發(fā)生反應(yīng)，生成大約等量的C-12、C-27和C-29位不對(duì)稱碳原子的四個(gè)非對(duì)映異構(gòu)休的混合物40a-d。40a和40b可以用制備薄層色譜分離為純的化合物，它們?cè)贑-12和C-27處的相對(duì)立體化學(xué)關(guān)系與天然的利福霉素S的相同，而40c和40d不能分離為純的化合物。40a和40b的混合物經(jīng)四步反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榉词较┘柞?1a和順式烯甲酯41b的混合物(1：1)，經(jīng)制備薄層色譜分離得到兩個(gè)純的化合物·反式烯甲酯41a的光譜和薄層層析數(shù)據(jù)與從天然利福霉素S制備的樣品的相同。采用同樣的反應(yīng)操作，可以把原來(lái)不能分離的40c和40d的混合物轉(zhuǎn)變?yōu)榉词较┘柞?1c和順式烯甲酯41d的混合物(1：1)，這時(shí)可以用制備薄層色譜把它們分開。反式烯甲酯41c的光譜和薄層層析數(shù)據(jù)與41a的雖然不同，但是很相似，而在順式稀甲酯41b和41d之間存在著同樣的關(guān)系，這就證明了四個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體在C-12和C-27位的相對(duì)立體化學(xué)關(guān)系。反式烯甲酯41a經(jīng)七步反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)槔Ｃ顾豐(1),全合成樣品的光譜和薄層層析數(shù)據(jù)與天然樣品的一致[2]。

圖二 利福霉素S的合成

參考文獻(xiàn)

[1]黎鵬. 利福霉素S晶體及其制備方法[P]. 四川?。篊N106749327B,2019-06-07.

[2]郭伽.利福霉素S的全合成[J].國(guó)外藥學(xué)(抗生素分冊(cè)),1983(06):472-477.