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吉法匹生的一種制備方法

2023/11/23 9:14:51

背景技術(shù)

吉法匹生(也稱為AF-219或MK-7264),英文名:Gefapixant,CAS號(hào):1015787-98-0,其分子式:C14H19N5O4S。吉法匹生是一個(gè)P2X3受體拮抗劑,可用于治療特發(fā)性肺纖維化患者的慢性咳嗽。

吉法匹生

專利CN101522641公開的一種制備吉法匹生的合成路線:以2-乙酰基-4-甲氧基苯酚為原料,經(jīng)格式反應(yīng)和還原反應(yīng)得到2-異丙基-4-甲氧基苯酚,再經(jīng)取代,成環(huán)等反應(yīng)制得。由于該方法中存在諸多缺點(diǎn):(1)反應(yīng)中涉及加熱的步驟太多,且部分步驟需要高溫長(zhǎng)時(shí)間加熱。如第二步需要在55℃以上反應(yīng)接近5天,還有第四步需要在120℃下反應(yīng)接近4天;(2)反應(yīng)中使用了較多或劇毒、或危險(xiǎn)、或強(qiáng)腐蝕、或昂貴的試劑,如劇毒的碘甲烷、危險(xiǎn)的鈉氫,強(qiáng)腐蝕性的三氯氧磷,昂貴的氰甲基對(duì)甲苯磺酸酯、2’-羥基-5’-甲氧基苯乙酮等; (3)步驟長(zhǎng),產(chǎn)生的雜質(zhì)非常多,總收率低,反應(yīng)共10步,雖然采用連續(xù)反應(yīng),但反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)非常多,導(dǎo)致路線總收率僅為36%。

專利WO2017058645在專利CN101522641的基礎(chǔ)上做了一些改變,變化的路線雖然減少了昂貴試劑的使用,但反應(yīng)收率較低,僅13.4%,在生產(chǎn)中還是存在專利CN101522641中相關(guān)的安全隱患。

因此,仍然需要研究吉法匹生的制備方法,以獲得具有操作安全簡(jiǎn)便,生產(chǎn)周期短,成本低,收率高,純度高,環(huán)境友好的方法。

制備方法

1、化合物6的制備

向25ml單口瓶中加入1g 2,4-二氨基嘧啶(化合物5),乙腈(10ml),氮?dú)獗Wo(hù)下于室溫下攪拌;滴加溴素(1.53g),滴加完畢后,室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)完畢后,抽濾,將濾餅加水(10mL),室溫?cái)嚢柘碌渭?0%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH值為7-8,滴加完畢后,室溫?cái)嚢?.5h,抽濾,濾餅用水(2mL)洗滌,然后于50℃下真空干燥24小時(shí),得化合物6為白色固體(1.38g),收率80.2%,純度:96.6%。

2、化合物7的制備

在向500ml單口瓶中加入化合物2(17.45g),化合物6(18.9g),CuI(3.78g)、叔丁醇鉀(16.83g)、DMEDA(1.7g)、DMF(65g),氮?dú)獗Wo(hù)下,將反應(yīng)升溫至90℃,保溫于90±5℃反應(yīng)16h;反應(yīng)完畢后,將反應(yīng)液降至室溫,加入乙酸乙酯(35g),然后升溫至60℃;在60℃下向反應(yīng)混合物中滴加200g水,然后自然降溫至室溫并攪拌析晶12h;過濾,濾餅用異丙醇 (37.8ml)洗滌,得濕品,于50℃下減壓干燥24h,得化合物7為灰色粉末(21 .3g),收率77.6%,純度:94.9%。

3、吉法匹生的制備

在向250ml三口瓶中加入化合物7(16g),二氯甲烷(64mL),攪拌溶清后,冰浴下降溫至5℃以下,向反應(yīng)液中滴加氯磺酸(21.1g)與二氯甲烷(16mL)的混合溶液,控溫不高于5℃攪拌1小時(shí);然后升溫至室溫繼續(xù)攪拌10小時(shí),反應(yīng)完畢后,將反應(yīng)液倒入冰水中,快速分去水層;有機(jī)層用冰水洗一次,無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮得到粗品。將粗品用30ml乙腈溶解,降溫至5℃以下;向溶液中滴加16ml氨水(25%~28%),滴加完畢,升溫至室溫?cái)嚢?0h。反應(yīng)完全后,將反應(yīng)液減壓濃縮蒸去乙腈,析出白色固體;再過濾,濾餅于70℃下減壓干燥24h,得吉法匹生為白色粉末(19.50g),收率94.6%,純度:97.2%。

吉法匹生反應(yīng)路線

參考文獻(xiàn)

[1]東莞市東陽光仿制藥研發(fā)有限公司. 一種胺化合物的制備方法:CN202010532332.X[P]. 2020-09-08. 

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