背景技術(shù)
吉法匹生(也稱為AF-219或MK-7264)，英文名：Gefapixant，CAS號(hào)：1015787-98-0，其分子式：C14H19N5O4S。吉法匹生是一個(gè)P2X3受體拮抗劑，可用于治療特發(fā)性肺纖維化患者的慢性咳嗽。
專利CN101522641公開的一種制備吉法匹生的合成路線：以2-乙酰基-4-甲氧基苯酚為原料，經(jīng)格式反應(yīng)和還原反應(yīng)得到2-異丙基-4-甲氧基苯酚，再經(jīng)取代，成環(huán)等反應(yīng)制得。由于該方法中存在諸多缺點(diǎn)：(1)反應(yīng)中涉及加熱的步驟太多，且部分步驟需要高溫長(zhǎng)時(shí)間加熱。如第二步需要在55℃以上反應(yīng)接近5天，還有第四步需要在120℃下反應(yīng)接近4天；(2)反應(yīng)中使用了較多或劇毒、或危險(xiǎn)、或強(qiáng)腐蝕、或昂貴的試劑，如劇毒的碘甲烷、危險(xiǎn)的鈉氫，強(qiáng)腐蝕性的三氯氧磷，昂貴的氰甲基對(duì)甲苯磺酸酯、2’-羥基-5’-甲氧基苯乙酮等； (3)步驟長(zhǎng)，產(chǎn)生的雜質(zhì)非常多，總收率低，反應(yīng)共10步，雖然采用連續(xù)反應(yīng)，但反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)非常多，導(dǎo)致路線總收率僅為36％。
專利WO2017058645在專利CN101522641的基礎(chǔ)上做了一些改變，變化的路線雖然減少了昂貴試劑的使用，但反應(yīng)收率較低，僅13.4％，在生產(chǎn)中還是存在專利CN101522641中相關(guān)的安全隱患。
因此，仍然需要研究吉法匹生的制備方法，以獲得具有操作安全簡(jiǎn)便，生產(chǎn)周期短，成本低，收率高，純度高，環(huán)境友好的方法。
制備方法
1、化合物6的制備
向25ml單口瓶中加入1g 2,4-二氨基嘧啶(化合物5)，乙腈(10ml)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下于室溫下攪拌；滴加溴素(1.53g)，滴加完畢后，室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)完畢后，抽濾，將濾餅加水(10mL)，室溫?cái)嚢柘碌渭?0％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH值為7-8，滴加完畢后，室溫?cái)嚢?.5h，抽濾，濾餅用水(2mL)洗滌，然后于50℃下真空干燥24小時(shí)，得化合物6為白色固體(1.38g)，收率80.2％，純度：96.6％。
2、化合物7的制備
在向500ml單口瓶中加入化合物2(17.45g)，化合物6(18.9g)，CuI(3.78g)、叔丁醇鉀(16.83g)、DMEDA(1.7g)、DMF(65g)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將反應(yīng)升溫至90℃，保溫于90±5℃反應(yīng)16h；反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液降至室溫，加入乙酸乙酯(35g)，然后升溫至60℃；在60℃下向反應(yīng)混合物中滴加200g水，然后自然降溫至室溫并攪拌析晶12h；過濾，濾餅用異丙醇 (37.8ml)洗滌，得濕品，于50℃下減壓干燥24h，得化合物7為灰色粉末(21 .3g)，收率77.6％，純度：94.9％。
3、吉法匹生的制備
在向250ml三口瓶中加入化合物7(16g)，二氯甲烷(64mL)，攪拌溶清后，冰浴下降溫至5℃以下，向反應(yīng)液中滴加氯磺酸(21.1g)與二氯甲烷(16mL)的混合溶液，控溫不高于5℃攪拌1小時(shí)；然后升溫至室溫繼續(xù)攪拌10小時(shí)，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入冰水中，快速分去水層；有機(jī)層用冰水洗一次，無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮得到粗品。將粗品用30ml乙腈溶解，降溫至5℃以下；向溶液中滴加16ml氨水(25％～28％)，滴加完畢，升溫至室溫?cái)嚢?0h。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液減壓濃縮蒸去乙腈，析出白色固體；再過濾，濾餅于70℃下減壓干燥24h，得吉法匹生為白色粉末(19.50g)，收率94.6％，純度：97.2％。
參考文獻(xiàn)
[1]東莞市東陽光仿制藥研發(fā)有限公司. 一種胺化合物的制備方法:CN202010532332.X[P]. 2020-09-08.