米托蒽醌（Mitoxantrone，簡稱Mit），化學(xué)名稱為1,4-二羥基-5,8-雙[[2-[(2-羥乙基)氨基]乙基]氨基]-9,10-蒽醌，化學(xué)式為C22H28N4O6。米托蒽醌是一種藍(lán)色結(jié)晶性粉末；無臭；在濕空氣中有引濕性。米托蒽醌在水中略溶，在甲醇或乙醇中極微溶，在乙醚中不溶；在冰醋酸中溶解，在稀鹽酸中略溶。米托蒽醌是80年代研制出來的一種具有抗腫瘤作用 的蒽環(huán)類復(fù)合物，因其無氨基糖結(jié)構(gòu)，不產(chǎn)生自由基，且有抑制脂質(zhì)過氧化作用， 故心臟毒性較低^[1] 。米托蒽醌具有抗腫瘤作用強(qiáng)、抗癌譜廣、不良反應(yīng)少、價格適宜等優(yōu)點，故有望取代阿霉素聯(lián)合新型靶向藥物治療MM。2017年10月27日，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的致癌物清單初步整理參考，米托蒽醌在2B類致癌物清單中。

圖1米托蒽醌

藥理作用

米托蒽醌為一種蒽醌抗腫瘤新藥，其結(jié)構(gòu)及抗癌作用與阿霉素相近，因其無氨基糖結(jié)構(gòu)，不產(chǎn)生自由基，且有抑制脂質(zhì)過氧化作用，故對心臟毒性較低。其作用機(jī)制表明，可視MA為細(xì)胞周期非特異性藥物，因它可殺滅任何細(xì)胞周期的癌細(xì)胞，增殖與非增殖細(xì)胞均受到抑制。分裂細(xì)胞比休止細(xì)胞對本品更敏感，S后期對本品最敏感。明顯高于環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨喋呤、長春新堿和阿糖胞苷，而且抗瘤譜廣。米托蒽醌與很多常用抗腫瘤藥有協(xié)同作用，與阿霉素只有部分交叉耐藥性。米托蒽醌主要用于治療急性髓系白血病、惡性淋巴瘤和乳腺癌，對膀胱癌、卵巢癌、消化道腫瘤、惡 性間皮瘤、多發(fā)性硬化等也有一定的療效^[2-4]。

作用機(jī)制

米托蒽醌是細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥物，其抗腫瘤機(jī)制可能是與 DNA分子結(jié)合，切斷DNA和影響氨基酸的合成而產(chǎn)生抗腫瘤作用。米托蒽醌進(jìn)入人體后聚集在細(xì)胞核內(nèi), 抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ, 通過Cheng氏N-O-O三角活性藥效團(tuán)嵌入DNA的雙鏈結(jié)構(gòu), 配對DNA堿基對, 使堿基對之間的距離由0.34 nm增至0.68 nm, 引起DNA的裂解, 阻斷DNA與RNA的合成^[5]。

藥代動力學(xué)

米托蒽醌在血漿中的清除曲線符合三室模型。米托蒽醌在靜脈注射后很快由血漿中廣泛分布到組織中，然后緩慢釋放。其中6.5%以原形由腎排泄，18.3%由糞便排出。肝功能異常能影響藥物從體內(nèi)清除^[6]。

米托蒽醌的合成

米托蒽醌粗品的制備

稱取1, 4, 5, 8-四羥基蒽醌5 g (0.018 mol) , 氬氣保護(hù)下加入1, 4-二氧六環(huán)32mL, 磁力攪拌至固體完全溶解,恒壓滴定漏斗逐滴加入N- (2-羥乙基) 乙二胺15 g (0.15 mol) , 反應(yīng)液為糊狀黏稠液體。持續(xù)攪拌, 水浴50℃反應(yīng)2 h, 反應(yīng)液為藍(lán)褐色油狀物, 加入100 mL無水乙醇, 調(diào)節(jié)水浴溫度至55℃, 通入干空氣 (無水硫酸鈣作為干燥劑) 緩慢氧化4 h,反應(yīng)液由藍(lán)褐色轉(zhuǎn)換為亮藍(lán)色。反應(yīng)液放冷補(bǔ)足乙醇余量, 將混合物轉(zhuǎn)移至250 mL廣口瓶中, 室溫條件下放置24h,待瓶底有明顯的固體沉降物, 減壓抽濾得藍(lán)色結(jié)晶, 即米托蒽醌粗品。

米托蒽醌粗品的精制

取米托蒽醌粗品結(jié)晶9.2g, 置于茄型瓶中, 加入乙醇-正己烷 (4∶1) 混合液200mL, 加熱至完全溶解, 加入適量活性炭, 熱回流15 min, 趁熱抽濾, 濾液置于冷水中過夜析晶,抽濾得米托蒽醌晶體, 晶體用乙醇-正己烷 (3∶1) 沖洗3次, 得深藍(lán)色至藍(lán)黑色米托蒽醌粉末狀晶體2.8 g, 產(chǎn)率為34.3%,顯微鏡觀察, 調(diào)節(jié)目鏡倍率×10, 物鏡倍率為×40, 米托蒽醌微觀結(jié)構(gòu)為分散狀晶態(tài)顆粒聚集體, 顆粒大小為μm級^[7]。

參考文獻(xiàn)

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