背景技術(shù)

1?芘丁酸是一種親油性的紅色熒光染料，主要用于熒光探查物。芳香族芘分子是高度對(duì)稱的，有16個(gè)電子并且不遵循哈克的4n+2規(guī)則，芘的有趣的電子性質(zhì)可用于研究化學(xué)傳感器的制備。另外，芘環(huán)由于能夠錨定在脂質(zhì)膜上，并與互補(bǔ)的單鏈核酸苷酸形成雙鏈，可以利用這一特性將其用于芯片技術(shù)和診斷領(lǐng)域。因此，1?芘丁酸具有廣泛的應(yīng)用前景，比如應(yīng)用在光電子材料，在生物領(lǐng)域方面可以表征環(huán)糊精基聚輪烷的薄膜檢測(cè)核酸、多胺；還可以固定蛋白，人血清溶菌酶探查；作為底物測(cè)量聚合酶活性、重組酶活性、拓?fù)洚悩?gòu)酶活性。

現(xiàn)有技術(shù)中，主要以芘及其衍生物為原料來(lái)合成1?芘丁酸，主要包括如下三種合成路線：

(1)路線一：利用1?芘乙醛作為原料，與乙酸乙酯在丁基鋰和?78℃的條件下生成 3?羥基?1?芘丁酸乙酯；然后再與溴素反應(yīng)生成3?溴?1?芘丁酸乙酯；再用三正丁基錫氯化物脫溴以；最后用氫氧化鉀進(jìn)行酯水解得到目標(biāo)產(chǎn)物1?芘丁酸(參考：J .Org .Chem .1983，48 (23)，4361～4366)。該方法缺點(diǎn)包括：是第一步中反應(yīng)對(duì)溫度要求比較苛刻，需要極低溫度，操作困難；第二步中反應(yīng)體系為溴素/苯/三苯基膦體系，溶劑比較毒；第三步用三正丁基錫氯化物還原，最后再水解，整個(gè)過(guò)程步驟多，操作不易實(shí)現(xiàn)工藝化。收率也不高，不適合生產(chǎn)。

(2)路線二：利用碘試劑以芘為原料反應(yīng)4天先合成1?碘化芘，然后與3?羥基?1丁烯發(fā)生復(fù)雜的Willgerodt–Kindler反應(yīng)4?芘?2?丁酮，然后再發(fā)生甲基酮的鹵仿反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物1?芘丁酸(參考：Eur .J .Org .Chem .2003，16，3167～3172)。然而，該方法步驟長(zhǎng)，且碘代反應(yīng)時(shí)間需要4天，無(wú)法避免多取代的副產(chǎn)物。而且第二步收率比較低，操作也復(fù)雜?？偸章室膊桓?，很難適合工業(yè)化。 

(3)路線三：使芘與丁二酸酐在四氯化鈦?zhàn)饔孟掳l(fā)生F?C?；磻?yīng)，得到4?氧代? 4?芘丁酸。然后再發(fā)生黃明龍還原得到目標(biāo)產(chǎn)物1?芘丁酸(參考：New J .Chem .2008，32(8)，1438～1448)。然而，該方法中，用丁二酸酐進(jìn)行F?C?；a(chǎn)生的雜質(zhì)很難除，需要反復(fù)的酸堿洗很多次；而且溶劑硝基苯比較毒，過(guò)濾也很堵，很難實(shí)現(xiàn)放大量的規(guī)?；a(chǎn)，使得該法不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

合成方法

(a)4?氧代?4?芘丁酸甲酯的合成

向反應(yīng)瓶中加入氯甲酰丁酸甲酯(22.6g，0.15mol)和二氯甲烷，控制溫度在0℃的條件下分批加入無(wú)水三氯化鋁(40g，0.30mol)，然后再分批加入芘(30g，0.15mol)，室溫反應(yīng)至芘消耗完。將反應(yīng)液倒入冰水中，析出產(chǎn)品，濾餅用乙醇重結(jié)晶，過(guò)濾烘干得到黃色粉末(35g，收率為73％)。產(chǎn)物的核磁測(cè)試結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ＝2.44?2.50(m,2H,CH₂)，2.94?2.98(m,2H,CH₂)，3.67(s,4H,2CH₂)，7.71?8.45(m,9H,ArH)。

(b)1?芘丁酸的合成

向反應(yīng)燒瓶中加入4?氧代?4?芘丁酸甲酯(31.6g，0.1mol)、二乙二醇、水合肼 (18.9g，0.3mol)和氫氧化鉀(17g，0.3mol)，升溫在180℃的條件下攪拌至液相監(jiān)控物料消耗完，結(jié)束反應(yīng)。反應(yīng)液慢慢倒入冰水浴的25％冰醋酸水溶液中，攪拌，過(guò)濾，水洗抽干，乙 醇重結(jié)晶，過(guò)濾，烘干得到黃色粉末1?芘丁酸(22g，收率70％)。熔點(diǎn)為184.9?185.6℃，文獻(xiàn)參考值184?186℃。產(chǎn)物的核磁測(cè)試結(jié)果如下：¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ=1 .90?1.94(m,2H,CH₂)，2.22?2.26(m,2H,CH₂)，2.99?3.02(m,2H,CH₂)，7.68?8.12(m,9H,ArH)，11.00(s,1H,COOH)。

參考文獻(xiàn)

[1]蘇州昊帆生物股份有限公司. 一種1-芘丁酸的制備方法:CN202110108193.2[P]. 2021-05-28.