月桂氮酮(Laurocapram),又名氮酮(Azone)。該物質(zhì)是無(wú)色透明的粘稠液體,幾乎無(wú)臭,無(wú)味,在各類有機(jī)溶劑中均有良好的溶解性,在無(wú)水乙醇、醋酸乙酯、乙醚、苯及環(huán)己烷中極易溶解,而在水中不溶。它是一種非離子型表面活性劑,可以改善皮膚角質(zhì),促使角質(zhì)軟化,增強(qiáng)其通過(guò)性,在藥學(xué)上可以作為藥物的透皮促進(jìn)劑,對(duì)親水或親脂藥物均有良好的促透效果,應(yīng)用十分廣泛。
傳統(tǒng)合成方法
月桂氮酮的合成方法多種多樣,現(xiàn)有技術(shù)中多以己內(nèi)酰胺與溴代十二烷為起始原料,具有代表性的有以下幾大類:
(1)無(wú)催化劑法,利用氫化鈉或者醇鈉進(jìn)行合成;
(2)相轉(zhuǎn)移催化法,包括固-液相轉(zhuǎn)移催化法和液-液相轉(zhuǎn)移催化法;
(3)超聲波相轉(zhuǎn)移催化法;
(4)無(wú)水氟化鉀(KF)協(xié)同催化法。
現(xiàn)對(duì)上述各方案進(jìn)行優(yōu)劣分析:
方法(1)中,氫化鈉和醇鈉均為強(qiáng)堿,其中氫化鈉對(duì)水非常敏感,整個(gè)反應(yīng)必須在無(wú)水和氮?dú)獾榷栊詺怏w氛圍保護(hù)下進(jìn)行,反應(yīng)條件苛刻,不利于工業(yè)化;
方法(2)中,液-液相轉(zhuǎn)移催化一般使用 NaOH、KOH 等強(qiáng)堿的水溶液,并添加相轉(zhuǎn)移催化劑進(jìn)行反應(yīng),該方法的反應(yīng)條件較方法(1)溫和,具備了規(guī)模生產(chǎn)的可能性,但液-液相轉(zhuǎn)移催化時(shí),堿液的濃度大,這需要投入更多的 NaOH、KOH 等強(qiáng)堿,產(chǎn)生廢水也較多,不利于節(jié)能減排;固液相轉(zhuǎn)移催化法中,堿以固體的形式投入,同樣需要相轉(zhuǎn)移催化劑,并且需要分水裝置,及時(shí)將反應(yīng)產(chǎn)生的水分離,促使反應(yīng)進(jìn)行,該方案投入的堿量也較大,不利于節(jié)能減排;
方案(3)中,超聲波的作用有利于縮短反應(yīng)時(shí)間,但無(wú)法進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn);
方案(4)是一種較上述 3 種方法更優(yōu)秀的方法,該方案使用 Al2O3 負(fù)載KF制成固體超強(qiáng)堿來(lái)催化 N-烷基化反應(yīng),固體堿的載體Al2O3 性質(zhì)穩(wěn)定,不溶于有機(jī)溶劑,很容易與產(chǎn)物分離,幾乎無(wú)殘留,且催化劑可以重復(fù)利用,但反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng),收率偏低。
進(jìn)展
專利 CN103333110B 提出了一種工藝三廢少,產(chǎn)品純度高的藥用級(jí)月桂氮酮的生產(chǎn)方法,同時(shí)旨在解決現(xiàn)有的月桂氮酮生產(chǎn)技術(shù)中堿使用量較大,生產(chǎn)時(shí)間長(zhǎng)的缺陷。步驟如下:
(1) 將己內(nèi)酰胺、固體超強(qiáng)堿催化劑(KF-KOH/Al2O3)投入反應(yīng)釜,加正己烷溶解,加熱至 45 ℃ 攪拌反應(yīng) 0.5 h,再投入溴代正十二烷和助催化劑(KI),升溫至 70~75 ℃,回流反應(yīng) 0.5-1.5 h;
(2) 將所得物料過(guò)濾,濾渣用正己烷洗滌后回收,合并濾液和洗液,用飽和食鹽水洗滌有機(jī)溶液直至洗液呈中性;
(3) 將洗滌過(guò)的有機(jī)溶液蒸餾除去溶劑正己烷,再減壓精餾,收集 0.66 kPa 下 158~160 ℃ 的餾分,得到月桂氮酮。
專利 CN102516173B 提出了一種工藝簡(jiǎn)單,反應(yīng)過(guò)程控制平穩(wěn),降低副反應(yīng)的發(fā)生,提高收率和產(chǎn)品純度的月桂氮酮的合成方法。步驟如下:
(1) 原料準(zhǔn)備:用氫氧化鈉或氫氧化鉀配制堿液,用氮酮溶解于己內(nèi)酰胺中配制成己內(nèi)酰胺氮酮溶液;
(2) 合成:將堿液置于反應(yīng)釜中,在攪拌的條件下向反應(yīng)釜中滴加己內(nèi)酰胺氮酮溶液和溴代十二烷液體,滴加時(shí)控制反應(yīng)溫度在 60-90 ℃,滴加結(jié)束后再繼續(xù)攪拌 1 小時(shí)以上,控制反應(yīng)溫度不低于 75 ℃;
(3) 油水分離:向反應(yīng)器內(nèi)加水,攪拌后出料,然后將物料用清水洗滌,洗滌完成后將油相進(jìn)行減壓脫水,得到月桂氮酮。