背景及概述

匹莫范色林，是由美國Acadia研發(fā)的一種新型口服帕金森精神病治療藥物，為5-羥色胺 2A受體的選擇性抑制劑。2014年9月3日獲FDA授予“突破性療法認(rèn)證”（旨在加速開發(fā)及審查治療嚴(yán)重的或威脅生命的疾病的新藥）和“優(yōu)先審評”。之后在2016年4月29日于美國獲批上市，用于治療抗帕金森患者出現(xiàn)的幻覺、錯覺等精神癥狀。匹莫范色林是美國FDA批準(zhǔn)的首個用于治療抗帕金森精神癥狀的藥物。

制備

有報道該藥的合成方法是采用4-羥基苯甲醛為原料,經(jīng)醚化、肟化、還原得到4-異丁氧基芐胺，再與光氣反應(yīng)生成1-異丁氧基-4-(異氰酸基甲基)苯，然后與(4-氟芐基)-(N-甲基哌啶-4-基)胺反應(yīng)制得。此法操作繁瑣,條件苛刻,并且使用了劇毒光氣，不易工業(yè)化生產(chǎn)。文獻(xiàn)[1]對上述方法進(jìn)行了改進(jìn),但中間產(chǎn)物1-異丁氧基-4-(異氰酸基甲基)苯非常不穩(wěn)定，不易純化,且反應(yīng)中大量使用乙腈作為溶劑，毒性較大，價格昂貴。為此，本文對其制備方法進(jìn)行改進(jìn)。

圖1 匹莫范色林的合成反應(yīng)式

實驗操作：

4-異丁氧基甲苯的合成

室溫下,取250 ml三口燒瓶,加裝機器攪拌,稱取4-羥基甲苯5.4g(0.05 mol)、無水碳酸鉀13.8g(0.1mol)和四丁基溴化銨1.6 g(0.005mol)加入三口燒瓶中,然后加入DMF 100 ml,室溫攪拌1h,然后加入異丁基溴8.2 ml(0.075 mol),加熱至80℃，保溫反應(yīng)24h,薄層色譜分析(展開劑:乙酸乙酯:石油醚=1:8)顯示反應(yīng)完全,冷卻至室溫,濾除剩余的碳酸鉀,反應(yīng)液中加入200ml純化水，用100mlX2的乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得4-異丁氧基甲苯7.1g,收率86.6%。

4-異丁氧基芐溴的合成

稱取4-異丁氧基甲苯 8.2 g(0.05 mol)、NBS 8.9 g(0.05mol)和過氧化二苯甲酰0.6g(2.5mmol)加入500ml三口燒瓶中，量取CCI4 300ml加入該瓶，加裝機械攪拌和回流冷凝管,加熱回流反應(yīng)8h后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫,依次用飽和碳酸鈉溶液和去離子水洗滌，無水硫酸鈉干燥,過濾，濾液濃縮至干,得4-異丁氧基芐溴11.2g,收率91.8%。

4-異丁氧基芐胺的合成

稱取4-異丁氧基芐溴12.2 g(0.05 mol)、鄰苯二甲酰亞胺8.8g(0.06 mol)和無水碳酸鉀13.8g(0.1mol)加入500 ml三口燒瓶中，量取250mlDMF加入該瓶，加裝機械攪拌,室溫攪拌反應(yīng)4h,反應(yīng)結(jié)束后濾除剩余的碳酸鉀，然后加入去離子水200ml和5%的 NaOH溶液40ml,充分?jǐn)嚢?，?00mlX2的乙酸乙酯萃取,合并有機相,無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液濃縮至干,然后加入95%乙醇120ml和80%的水合肼7.8g(0.125 ml),回流反應(yīng)3h,然后再加入濃鹽酸50ml回流反應(yīng)2h,冷卻到室溫,減壓蒸餾除去乙醇，加水100ml,攪拌、過濾，濾液用5%的 NaOH調(diào)節(jié)pH至12,用100mlX2的乙酸乙酯萃取,合并有機相,無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液濃縮至干,得4-異丁氧基芐胺7.0g,收率78.2%。

4-氟芐溴的合成

稱取4-氟甲苯5.5g(0.05 mol)、NBS 8.9 g(0.05mol)和過氧化二苯甲酰0.6g(2.5mmol)加入500ml三口燒瓶中,量取300ml CCl加入該瓶,加裝機械攪拌和回流冷凝管,加熱回流反應(yīng)8h后,將反應(yīng)混合物冷卻至室溫,依次用飽和碳酸鈉溶液和純化水洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾，濾液濃縮至干,得4-氟芐溴8.5g,收率89.9%。

(4-氟芐基)-(N-甲基哌啶-4-基)胺的合成

稱取4-氟芐溴9.5 g(0.05mol),N-甲基-4-氨基哌啶5.7 g(0.05mol)和無水碳酸鉀13.8g(0.1 mol)加入500ml三口燒瓶中,量取250ml DMF加入反應(yīng)混合物中，加裝機械攪拌，室溫攪拌反應(yīng)4 h,反應(yīng)結(jié)束后濾除剩余的碳酸鉀，濾液中加水200 ml,用200 mlX2的乙酸乙酯萃取，合并有機相，有機相用1.0mol/L的稀鹽酸100mLX2反萃取，合并水相,用2.0mol/LNaOH溶液調(diào)節(jié)pH至12，然后用200mlX2的乙酸乙酯萃取,合并有機相，無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液濃縮至干,得(4-氟芐基)-(N-甲基哌啶-4-基)胺9.5g,收率85.6%。

匹莫范色林的合成

稱取二碳酸二叔丁酯10.9 g(0.05mol)放入250ml三口燒瓶中,加裝機械攪拌,量取三乙胺13.8ml(0.1mol)和二氯甲烷200 ml加入三口燒瓶，充分?jǐn)嚢?冰水浴降溫至0℃~5℃,緩慢滴加(4-氟芐基)-(N甲基哌啶-4-基)胺11.1g(0.05 mol)和100ml二氯甲烷的混合溶液，滴加完畢保溫0~5℃,反應(yīng)2h,然后自然升至室溫再反應(yīng)2h,再加入三乙胺13.8ml(0,1mol)和4-異丁氧基芐胺9.0g(0.05mol),加熱回流反應(yīng)4h,薄層色譜(展開劑:乙酸乙酯:甲醇:三乙胺=10:3:01)檢測反應(yīng)完全,反應(yīng)混合物用100mlX2水洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液濃縮至干,得匹莫范色林粗品,然后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑(乙酸乙酯:石油醚=l:3)重結(jié)晶,得白色固體匹莫范色林14.6g,收率68.5%,熔點113.0℃~114.5℃。純度99.2%「高效液相色譜歸一化法:色譜柱Waters XTerraRP18(4.6 mmX250 mm,5μm);流動相為01%三氟乙酸的水溶液和乙腈溶液;柱溫35℃;檢測波長254nm;流速1.0ml/min]。產(chǎn)物匹莫范色林的結(jié)構(gòu)經(jīng)質(zhì)譜和核磁共振譜檢測確認(rèn)。

結(jié)構(gòu)確證：

ESI-MS(m/z):428   [M+H]+。

1HNMR(400MHz,CDCl3)8:7.16~7.18(m,2H),6.97~7.01(m,4H)，6.78(d,J=8.4 Hz,2H),4.45~4.47(m,lH),4.32~4.35(m,1H),4.30(s,2H),4.27(d，J=5.6 Hz，2H),3.68(d,J= 6.4 Hz,2H),2.85~2.87(m，2H),2.25(s,3H),2.03~2.08(m,3H),1.65~1.73(m,4H),1.02(d,J=6.8 Hz,6H)。

結(jié)論

本文采用4-羥基甲苯和4-氟甲苯為原料。4-羥基甲苯與異丁基溴反應(yīng)生成4-異丁氧基甲苯，然后經(jīng)NBS溴代生成4-異丁氧基芐溴,再與鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)、水解得到4-異丁氧基芐胺;4-氟甲苯經(jīng) NBS溴代生成4-氟芐溴，然后與N-甲基-4-氨基哌啶反應(yīng)得到(4-氟芐基)-(N-甲基哌啶-4-基)胺,然后與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，再與4-異丁氧基芐胺反應(yīng)生成匹莫范色林。

該合成工藝所得匹莫范色林經(jīng)高效液相色譜分析純度達(dá)到99%以上,六步合成工藝總收率高達(dá)32.8%,避免了劇毒光氣和乙腈的使用，步驟簡單，操作簡便，無需柱色譜分離，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1]doi:10.3969/j.issn.1674-0947.2020.04.028