背景及概述^[1][2]

鹽酸伊托必利(itopride ，商品名代林)具有獨(dú)特的雙重作用機(jī)制。它通過(guò)阻斷多巴胺-2(Dopamine，D2)受體和抑制乙酰膽堿酯酶(AchE)活性的協(xié)同作用，不僅刺激乙酰膽堿的釋放，還能抑制其降解，從而發(fā)揮促胃腸雙動(dòng)力作用。伊托必利是一種具有與現(xiàn)有藥物作用機(jī)制不完全相同的胃腸促動(dòng)力藥，為胃腸動(dòng)力障礙引起的前述癥狀的治療提供了一種新的選擇。

藥理作用^[1]

1. 阻斷多巴胺D2 受體活性　

多巴胺是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。伊托必利可拮抗多巴胺對(duì)胃十二指腸運(yùn)動(dòng)的抑制，以致于有時(shí)比正常收縮更為明顯。在消化間期，伊托必利與乙酰膽堿比較，并不對(duì)胃腸道的收縮產(chǎn)生影響。而嗎丁啉在消化期和消化間期均有拮抗多巴胺作用，即在消化期和消化間期均可刺激胃十二指腸的收縮。

1）對(duì)多巴胺阻滯的胃腸運(yùn)動(dòng)的影響：在離體豚鼠胃，

不影響乙酰膽堿的基礎(chǔ)釋放，但可有效阻斷多巴胺對(duì)藜蘆定(veratridine)誘導(dǎo)乙酰膽堿釋放的抑制作用。在多巴胺抑制的大鼠的胃排空實(shí)驗(yàn)中，伊托必利(30 mg·kg -1 ，口服)能明顯改善多巴胺導(dǎo)致的胃排空延遲。

伊托必利能刺激因多巴胺抑制的清醒狗的胃收縮，能恢復(fù)因多巴胺所致的胃排空延遲，并能明顯對(duì)抗多巴胺引起的胃排空延遲。在狗胃內(nèi)長(zhǎng)期埋置張力傳感器，清醒狀態(tài)下靜脈注射多巴胺(1 mg·kg -1·h-1)，使狗胃動(dòng)力受抑制；在十二指腸內(nèi)給予伊托必利很快使胃蠕動(dòng)恢復(fù)，作用與劑量相關(guān)。其拮抗多巴胺引起的胃蠕動(dòng)抑制作用在3 mg·kg -1時(shí)明顯恢復(fù)被多巴胺抑制的胃收縮，在10 mg·kg -1時(shí)完全恢復(fù)被多巴胺抑制的胃收縮。

2）對(duì)嗎啡阻滯的胃腸運(yùn)動(dòng)的影響：在用嗎啡處理的大鼠的胃排空實(shí)驗(yàn)中，嗎啡可明顯地降低胃排空，伊托必利在10 ～ 100 mg·kg -1口服劑量下，能明顯改善嗎啡對(duì)胃排空的抑制，且與劑量相關(guān)。在其劑量為30 mg·kg -1和100 mg·kg -1時(shí)非常明顯。口服伊托必利可改善嗎啡所致的小鼠小腸轉(zhuǎn)運(yùn)延遲，與劑量相關(guān)，在劑量30 mg·kg -1和100 mg·kg -1時(shí)效果顯著。

2. 抑制乙酰膽堿酯酶活性　

伊托必利對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制作用不但可以增強(qiáng)胃動(dòng)力和抗嘔吐，而且對(duì)回腸收縮反應(yīng)也密切相關(guān)。伊托必利對(duì)膽堿酯酶活性的抑制特性的實(shí)驗(yàn)中，將伊托必利對(duì)電鰻魚(yú)乙酰膽堿酯酶的抑制作用與對(duì)血清丁酰膽堿酯酶相比較。伊托必利對(duì)乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的抑制作用與劑量相關(guān)。其對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制作用比對(duì)丁酰膽堿酯酶的強(qiáng)100 倍乙酰膽堿酯酶：IC50 =(2 .04 ±0 .27)μM ，丁酰膽堿酯酶：IC50 =(252 ±20)μM 。

伊托必利對(duì)乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的IC50之比較新斯的明大10 .5倍，這表明伊托必利對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制較新斯的明有更大的選擇性。體外抗膽堿酯酶的活性研究結(jié)果表明：伊托必利有很強(qiáng)的抗膽堿酯酶作用，其抗膽堿酯酶活性呈量效關(guān)系，其IC50為2.9×10-6 mol·L-1 ，其作用約為嗎丁啉的10 倍。體內(nèi)抗膽堿酯酶的活性研究顯示，當(dāng)伊托必利的劑量為1 ～ 10 mg·kg -1·h-1(靜脈注射)時(shí)能明顯增強(qiáng)乙酰膽堿誘導(dǎo)的胃竇收縮，收縮作用呈量效相關(guān)。

當(dāng)伊托必利的劑量達(dá)到10 mg·kg -1·h -1靜脈注射時(shí)也無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)。而嗎丁啉當(dāng)其劑量為10 mg·kg -1·h -1時(shí)僅輕微地增強(qiáng)了乙酰膽堿誘導(dǎo)的胃竇收縮。伊托必利是一種具有選擇性和可逆行的乙酰膽堿酯酶抑制劑，并能增強(qiáng)乙酰膽堿引起豚鼠離體胃收縮。

伊托必利對(duì)清醒狗的抗嘔吐活性實(shí)驗(yàn)中，伊托必利口服在劑量為10 mg·kg -1時(shí)，可延長(zhǎng)嘔吐起始時(shí)間并減少一半的嘔吐次數(shù)；在劑量為30 mg·kg -1時(shí)，嘔吐顯著減弱；當(dāng)其劑量增加到(100 mg·kg -1)時(shí)，完全抑制阿撲嗎啡引起的嘔吐。相比，西沙必利在劑量為10 mg·kg -1時(shí)沒(méi)有抑制阿嗎啡所致的嘔吐。伊托必利由于其更強(qiáng)的抗膽堿酯酶活性，在10 mg·kg -1時(shí)即能觀(guān)察到胃蠕動(dòng)作用和止吐作用。

藥代動(dòng)力學(xué)^[1]

1）吸收分布　伊托必利口服吸收完全迅速，餐前單次口服50 mg ，到達(dá)血漿峰濃度的時(shí)間(Tmax)約為30 min。蛋白結(jié)合率為96 %。動(dòng)物口服吸收后主要分布在肝臟、腎臟及消化系統(tǒng)，較少在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布；十二指腸內(nèi)給藥時(shí)，在胃肌肉層中的藥物濃度是血液中藥物濃度的兩倍。

2）代謝　伊托必利代謝不依賴(lài)于肝臟的細(xì)胞色素P450 。經(jīng)研究顯示，在人體肝微粒體中，伊托必利主要的代謝途徑N-氧化中涉及含黃素的單加氧(FMO)。伊托必利的二甲氨基基團(tuán)發(fā)生代謝，包括N-去甲基、脫氨基和氧化反應(yīng)形成羧酸及N-氧化物形式為主要的代謝終產(chǎn)物，對(duì)多巴胺D2 受體具有較弱的阻滯作用。

伊托必利多次口服給藥時(shí)，血清中藥物濃度與單次給藥時(shí)相同。本品原形藥物4% ～ 5 %，其他代謝物約75%從尿中排泄。多次給藥時(shí)，排泄率與單次給藥無(wú)明顯差異。伊托必利半衰期約為6 h 。胃排空延遲的慢性胃炎患者體內(nèi)，伊托必利的藥動(dòng)學(xué)與健康志愿者基本相同。

用途^[3]

鹽酸伊托必利用于功能性消化不良引起 的各種癥狀，如上腹部不適、餐后飽脹、早飽、食欲缺乏、惡心、 嘔吐等。

用法與用量^[3]

口服：每次 50mg，每日3次，飯前15～30分鐘服用。

不良反應(yīng)^[1]

鹽酸伊托必利在胃動(dòng)力作用的效應(yīng)劑量對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和平滑肌無(wú)影響。伊托必利具有高極性，較少進(jìn)入腦內(nèi)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響為甲氧氯普胺的1/30 至1/ 200，催乳素分泌的外周刺激作用約為甲氧氯普的1/ 30 和多潘立酮的1/10。在臨床試驗(yàn)中，錐體外系癥狀等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(0/ 572)和血催乳素水平增高(2/572，0 .3 %)亦極少見(jiàn)。

在1，10 ，100 mmol·L-1濃度下，本品對(duì)豚鼠心室肌細(xì)胞與靜息電位和動(dòng)作電位終末復(fù)極期有關(guān)的鉀離子內(nèi)流(IKi)沒(méi)有明顯影響，在10 mmol/ L-1 以上濃度，可發(fā)現(xiàn)其影響豚鼠心室肌細(xì)胞L 型鈣離子內(nèi)流(ICa)，但該濃度大大高于臨床應(yīng)用劑量下的血清濃度。

國(guó)外研究伊托必利的不良反應(yīng)發(fā)生率為2.4%(19/ 572)，未發(fā)現(xiàn)錐體外系反應(yīng)、溢乳或男性乳房發(fā)育等中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺受體D2 阻滯所導(dǎo)致的不良反應(yīng)。兒科患者和妊娠婦女未報(bào)告發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)。腎功能衰竭、肝功能衰竭患者未報(bào)告有與應(yīng)用本品有關(guān)的肝腎功能惡化。有97 例患者治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá)8周，目前未發(fā)現(xiàn)療效和安全性方面的問(wèn)題。

注意事項(xiàng)^[3]

對(duì)本品過(guò)敏者、胃腸道出血、穿孔者和腸梗阻患者禁用。青少年及兒童，肝腎功能不全者，有心力衰竭、傳導(dǎo)阻滯、室性心律失常、心肌缺血等心臟病史者，電解質(zhì)紊亂者等慎用。孕婦和哺乳期婦女的用藥安全性未確定，不宜用。老年人應(yīng)減量用或慎用。

藥物相互作用^[3]

抗膽堿藥可能會(huì)對(duì)抗本品的作用，二者不宜合用。

制劑與規(guī)格^[3]

片劑(鹽酸鹽)：50mg。

制備^[2]

一種成本低廉、簡(jiǎn)單易操作的鹽酸伊托必利制備方法。

合成路線(xiàn)如下：

步：以N，N二甲基乙醇胺和對(duì)氟苯甲醛在堿的作用下和非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)制備得到 4(2二甲氨基乙氧基)苯甲醛(VII)。其中，所用的堿選自無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿或氫化鈉，優(yōu)選氫化鈉、叔丁醇鉀。溶劑選自為二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、二氧六環(huán)、四氫呋喃、丙酮。

第二步：采用一鍋法，將4(2二甲氨基乙氧基)苯甲醛(VII)在醇溶液中加入鹽酸羥胺反應(yīng)，TLC點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)，待反應(yīng)完全后再加入甲酸氨和催化劑Pd/C，還原得到4(2 二甲氨基乙氧基)芐胺(IX)。其中，溶劑選自甲醇、乙醇；甲酸氨與4(2二甲氨基乙氧基)苯甲醛的投料摩爾比為 110倍，優(yōu)選摩爾比為24倍。

第三步：4(2二甲氨基乙氧基)芐胺(IX)與3，4二甲氧基苯甲酰氯在非質(zhì)子化溶劑中與堿的作用下反應(yīng)得到伊托必利(IV)。其中，溶劑選自二氯甲烷、氯仿、甲苯；堿選自有機(jī)叔胺類(lèi)，如三乙胺。

第四步：依托必利(IV)在氯化氫/醇溶液中反應(yīng)得到鹽酸伊托必利。其中，醇選自C1C4 的低級(jí)一元醇。

主要參考資料

[1] 新型胃腸雙動(dòng)力藥物—伊托必利

[2] CN201210549091.5 一種鹽酸伊托必利的制備方法

[3] 常用新藥精匯手冊(cè)