背景及概述[1][2]
血栓病是人類和動物在存活期間，血管內(nèi)形成異常的血凝塊造成的疾病。 血栓的形成包括許多有關(guān)因素，如血管壁、血小板、凝血和溶血、血流和血液粘稠度等。血栓病是由許多不同疾病、不同原因引起的一組并發(fā)癥。由于各種基礎(chǔ)疾病的差異、血栓栓塞部位的不同，血栓病的臨床表現(xiàn)也各不相同。
鹽酸奧扎格雷為血栓烷(TX)合酶抑制劑，能阻礙前列腺素H2(PGH2)生成血栓烷A2(TXA2)，促使血小板所衍生的PGH2轉(zhuǎn)向內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞用以合成PGI2，從而改善TXA2與前列腺素PGI2的平衡異常。鹽酸奧扎格雷具有抑制血小板的聚集和擴(kuò)張血管作用。在臨床上，以鹽酸奧扎格雷為原料制備的奧扎格雷鈉主要用于治療急性血栓性腦梗死和腦梗死所伴隨的運動障礙。
奧扎格雷的合成工藝路線有幾種，但常用的是將對甲基肉桂酸脂類溴化得到對溴甲基肉桂酸脂類，對溴甲基肉桂酸脂與咪唑反應(yīng)得到奧扎格雷酯類，水解后得到奧扎格雷，該方法比較成熟，適合工業(yè)化生產(chǎn)，但該合成方法存在收率較低等缺陷，因此，研究一種收率較高的合成方法，將能夠減少生產(chǎn)成本，降低患者的負(fù)擔(dān)。
藥理作用[2]
鹽酸奧扎格雷為血栓素TXA2合成酶抑制劑，能抑制TXA2生成，而促進(jìn)前列環(huán)素(PGI2)的生成，使兩者之間的平衡失調(diào)得到改善，具有抗血小板聚集和擴(kuò)張作用，能抑制大腦血管痙攣，增加大腦血流量，改善大腦內(nèi)微循環(huán)障礙和能量代謝異常。因而具有抗血小板聚集和擴(kuò)張血管作用。動物實驗，靜脈給藥能降低血漿TXA2水平，對不同誘導(dǎo)劑所致血小板聚集均有抑制作用，對大鼠中腦動脈的腦梗死有預(yù)防作用。靜脈連續(xù)給藥，2小時血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，受試者半衰期最長為1.93小時，停藥24小時后，藥物全部經(jīng)尿排出體外。
適應(yīng)證[3]
鹽酸奧扎格雷適用于治療急性血栓性腦梗死和腦梗死所伴隨的運動障礙。
用法用量[3]
成人一次40～80mg，一天1～2次，溶于500ml生理鹽水或5%葡萄糖注射液中，連續(xù)靜脈滴注，2周為一療程。
不良反應(yīng)[3]
(1) 血液：由于有出血傾向，要仔細(xì)觀察，出現(xiàn)異常立即停止給藥。(2) 肝腎：偶有ALT、AST、BUN升高。(3) 消化系統(tǒng)：偶有惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振、脹滿感。(4) 過敏反應(yīng)：偶有蕁麻疹、皮疹等，發(fā)生時停止給藥。(5) 循環(huán)系統(tǒng)：偶有室上性心律失常、血壓下降，發(fā)現(xiàn)時減量或終止給藥。(6) 其 他：偶有頭痛、發(fā)熱、注射部位疼痛、休克及血小板減少等。(7) 嚴(yán)重不良反應(yīng)可出現(xiàn)出血性腦梗死、硬膜外血腫、顱內(nèi)出血、消化道出血、皮下出血等。
禁忌[3]
下列情況者禁用：
1.出血性腦梗死，或大面積腦梗死深度昏迷者禁用。
2.嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全者禁用。
3.有血液病或有出血傾向者禁用。
4.嚴(yán)重高血壓，收縮壓超過26.6kPa(200 mmHg)以上者禁用。
5.對本品過敏者禁用。
注意事項[3]
孕婦及哺乳婦女慎用。
藥物相互作用[3]
避免同含鈣液體混合用。
規(guī)格[3]
注射液：2ml：40mg。注射用奧扎格雷鈉：20mg；40mg。奧扎格雷鈉氯化鈉注射液：100ml(奧扎格雷鈉80mg與氯化鈉0.9g)。奧扎格雷鈉葡萄糖注射液：250ml(奧扎格雷鈉80mg與葡萄糖12.5g)。
制備[1]
一種奧扎格雷的制備方法，將對甲基肉桂酸乙酯與NBS反應(yīng)得到對溴甲基 肉桂酸乙酯；對溴甲基肉桂酸乙酯與咪唑反應(yīng)得到奧扎格雷乙酯；奧扎格雷乙 酯水解得到奧扎格雷粗品，經(jīng)復(fù)合溶劑精制得到奧扎格雷。合成過程如下：
步驟1：取380g的對甲基肉桂酸乙酯、708gNBS、6.56g偶氮二異丁腈、和1000ml 乙腈，加熱回流反應(yīng)5h，過濾，濾液濃縮，得油狀物，用95％乙醇800ml重結(jié)晶，干燥，得到對溴甲基肉桂酸乙酯461.3g，熔點43-45℃。收率85.5％。
步驟2：取461.3g的對溴甲基肉桂酸乙酯，122g咪唑，373g無水碳酸鉀，3.0g碘化鉀和1450ml丙酮混合完全，混合物加熱回流15小時，過濾，將濾液濃縮回收有機(jī)溶劑至盡，剩余物溶解于乙酸乙酯2600ml中，用水洗滌3次，每次900ml，有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾，濾液濃縮至有機(jī)溶劑至盡，干燥得到固體，用體積比為1∶1乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，濃縮，干燥，得到奧扎格雷乙酯410.2g，熔點88-90℃。收率93.5％。。
步驟3：取奧扎格雷乙酯346.4g，加入濃度為30％氫氧化鈉水溶液2700ml，攪拌，55℃反應(yīng)1.5小時，冷卻至室溫，水相用乙酸乙酯洗滌(洗滌兩次，每次2000ml) 后，用鹽酸中和至pH＝5，析出固體，過濾，得到固體，固體再用2700ml甲醇于加熱回流下溶解后再加入二氯甲烷2700ml，該溶液緩慢冷卻至35℃析晶，過濾，干燥得到奧扎格雷244.8g。收率79.3％，含量99.88％。
主要參考資料
[1] CN201110455771.6 一種奧扎格雷合成方法
[2] 醫(yī)師案頭用藥參考
[3] 新編臨床藥物學(xué)
[4] 醫(yī)院常用藥品處方集