簡介

3-甲氧基苯甲酸是合成加替沙星(gatifloxacin)、沙星(balofloxacin)、莫西沙星(moxifioxacin)等新氟喹諾酮類抗菌藥的關(guān)鍵中間體。有關(guān)其合成方法眾多，經(jīng)過大量實驗，一般研究者選擇120℃反應(yīng)2h，反應(yīng)后壓力至1MPa，3-甲氧基苯甲酸的收率。這大大降低了硫酸二甲酯的水解速度，減少了其用量，并減少了堿的使用量。此法合成工藝簡單，原料價廉易得，收率高，成本低，對環(huán)境污染少，適合工業(yè)化大生產(chǎn)[1]。

合成

圖1 3-甲氧基苯甲酸的合成路線

向含有甲苯磺酰腙（20毫摩爾）的四氫呋喃（70毫升）溶液中滴加30%過氧化氫（20毫升，0.2摩爾），溶液中含有懸浮的二硒化物6（0.094克，0.40毫摩爾）。將混合物緩慢加熱至溫和回流（約1小時），并以與疊氮1所述相同的方式進行反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)延長至24小時以上（8m-p）時，每天添加額外的過氧化氫（20ml）。反應(yīng)結(jié)束后，加入少量Pt/C，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后用NaHCO3（5g）和NaCl（15g）的水溶液（200ml）處理。然后從溶液中結(jié)晶，在真空中濃縮至體積的一半，并冷卻至-10°C。得到標題化合物3-甲氧基苯甲酸，收率99%。合成路線如圖1所示[2]。

圖2 3-甲氧基苯甲酸的合成路線

將Pd（OAc）2（26.0 mg，0.116 mmol，0.1 eq.）、PCy3（65.0 mg，0.232 mmol，0.2 eq.）和2 mL THF裝入10 mL烘箱干燥的Schlenk燒瓶中。將所得淺黃色懸浮液在冰浴中冷卻至0°C，然后置于CO2（15 psi）中。通過注射器加入3-甲氧基苯基溴化鋅（2 mL，1.160 mmol，1當(dāng)量）以獲得淺綠色溶液。密封燒瓶，溶液逐漸變?yōu)樽厣?。將反?yīng)容器保持對CO2開放1小時。5小時后，向容器中加入EtOAc（5 mL）。濃縮懸浮液以去除THF和CH3CN，從而獲得厚的黃色糊狀物。向獲得的厚黃色糊狀物中加入1M HCl（5mL）和EtOAc（5ml）。用EtOAc（4x5 mL）提取水層。將合并的有機提取物通過過濾器，以去除顆粒并濃縮。將得到的黃色固體重新溶解在5 mL Et2O中。用1M氫氧化鈉（4x5 mL）提取溶液。合并含水部分。通過添加混凝土使餾分（pH小于2）酸化。鹽酸。用EtOAc（4x15 mL）提取混合物。用Na2SO4干燥合并的有機層并過濾。濃縮溶劑，得到3-甲氧基苯甲酸。合成路線如圖2所示。

參考文獻

[1]汪繼根,朱紅薇,康李偉,喬晉文,錢廣.3-甲氧基氯芐的制備方法研究[J].廣州化工,2018,46(07):39-41.

[2]Beyond Aresta's Complex: Ni- and Pd-Catalyzed Organozinc Coupling with CO2. Yeung, Charles S.; et al. Journal of the American Chemical Society (2008), 130(25), 7826-7827.