背景及概述[1][2]
高血壓是心腦血管疾病最主要的危險(xiǎn)因素，可引起腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等主要并發(fā)癥，致殘率與致死率極高。我國人群高血壓患病率不斷增長，目前全國高血壓患者至少有2億，控制高血壓可預(yù)防心腦血管疾病及死亡。噻嗪類利尿劑作為抗高血壓一線藥物，在這一類藥物中并沒有區(qū)分噻嗪類利尿劑療效的差異。氯噻酮和氫氯噻嗪是這一類藥物中較常使用的利尿劑，在高血壓指南和概略中認(rèn)為在治療高血壓時(shí)這兩種藥物可以相互交換使用。但在臨床實(shí)際應(yīng)用中，氯噻酮遠(yuǎn)沒有氫氯噻嗪應(yīng)用廣泛。最近，二者療效的差異性研究引起了越來越多研究者的關(guān)注。一些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) 直接或間接的表明，氯噻酮在減少心血管事件、抗高血壓方面的療效要優(yōu)于氫氯噻嗪。氯噻酮藥物主要用于治療充血性心力衰竭、肝硬化腹水、腎病綜合征、急慢性腎炎水腫、慢性腎功能衰竭早期、腎上腺皮質(zhì)激素和雌激素治療所致的鈉滯留?？蓡为?dú)或與其他降壓藥聯(lián)合應(yīng)用，主要用于治療原發(fā)性高血壓。
用法用量[3]
片劑：50mg、100mg。
成人：口服，治療水腫性疾?。好看?5～ 50mg，每日1次或隔日1次。嚴(yán) 重者可增至每日或隔日150～ 200mg。當(dāng)腎臟疾病腎小球?yàn)V過率低于每分鐘10ml時(shí)，用藥間隔應(yīng)在24～48小時(shí)。
治療高血壓：每日25～ 100mg，1次服用或隔日1次，并依降壓效果調(diào)整劑量。與其他降壓藥聯(lián)合應(yīng)用可以用較小劑量，每日12.5～25mg。
小兒：口服。按體重2mg/ kg，每日1次，1周連服3日，并根據(jù)療效調(diào)整劑量
作用和用途[3]
為非噻嗪類利尿藥。是磺酰胺衍生物，作用與氫氯噻嗪相似?？诜詹灰?guī)則，主要與紅細(xì)胞內(nèi)碳酸酐酶結(jié)合，而與血漿蛋白結(jié)合很少，嚴(yán)重貧血時(shí)與血漿蛋白(主要是白蛋白)的結(jié)合增多?？诜?小 時(shí)起作用，達(dá)峰時(shí)間為2小時(shí)，作用持續(xù)時(shí)間為24～72小時(shí)。t1/2 為35～50小時(shí)，半衰期和作用持續(xù)時(shí)間顯著長于其他噻嗪類藥物的原因，是由于本品主要與紅 細(xì)胞碳酸酐酶結(jié)合，故排泄和代謝均較慢?？赏ㄟ^胎盤，也可從乳汁中分泌。主要以原形從尿中排泄，部分在體內(nèi)被代謝，由腎外途徑排泄，膽道不是主要的排泄途徑。
氯噻酮主要用于各種疾病所致水腫，也可與降壓藥合用以治療高血壓。
藥代動(dòng)力學(xué)[1]
口服吸收不完全，主要與細(xì)胞內(nèi)碳酸酐酶結(jié)合，而與血漿蛋白結(jié)合很少，嚴(yán)重貧血時(shí)與血漿蛋白(主要是白蛋白)的結(jié)合增多?？诜?小時(shí)起作用，達(dá)峰時(shí)間為2小時(shí)，作用持續(xù)時(shí)間為24～72小時(shí)，半衰期為35～50小時(shí)，本藥半衰期和作用持續(xù)時(shí)間顯著長于其他噻嗪類藥物的原因，是由于本藥主要與紅細(xì)胞碳酸酐酶結(jié)合，故排泄和代謝均較慢。主要以原形從尿中排泄，部分在體內(nèi)被代謝，由腎外途徑排泄，膽道不是主要的排泄途徑。本類藥物作用機(jī)制主要抑制遠(yuǎn)端小管前段和近端小管(作用較輕)對(duì)氯化鈉的重吸收，從而增加遠(yuǎn)端小管和集合管的Na離子與K離子交換，K離子分泌增多。本類藥物都能不同程度地抑制碳酸酐酶活性，故能解釋其對(duì)近端小管的作用。本類藥還能抑制磷酸二酯酶活性，減少腎小管對(duì)脂肪酸的攝取和線粒體氧耗，從而抑制腎小管對(duì)Na離子、Cl離子的主動(dòng)重吸收。除利尿排鈉作用外，可能還有腎外作用機(jī)制參與降壓，可能是增加胃 腸道對(duì)Na離子的排泄。對(duì)腎血流動(dòng)力學(xué)和腎小球?yàn)V過功能的影響，由于腎小管對(duì)水，Na離子重吸收減少，腎小管內(nèi)壓力升高，以及流經(jīng)遠(yuǎn)曲小管的水和Na離子增多，刺激致密斑通過管-球反射，使腎內(nèi)腎素、血管緊張素分泌增加，引起腎血管收縮，腎血流量下降，腎小球入球和出球小動(dòng)脈收縮，腎小球?yàn)V過率也下降。
不良反應(yīng)[2]
氯噻酮可導(dǎo)致水電解質(zhì)紊亂、低鉀、低鎂血癥，表現(xiàn)為口干、惡心、嘔吐、極度疲乏無力、肌肉痙攣、肌痛和腱反射消失。還可導(dǎo)致糖耐量下降，增加高血壓患者的胰島素抵抗。長期用藥可導(dǎo)致血膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白水平升高，高密度脂蛋白降低，有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的可能。能干擾腎小管排泄尿酸，少數(shù)可誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作。氯噻酮引起的水電解質(zhì)紊亂具有劑量相關(guān)性。
注意事項(xiàng)[4]
1）交叉過敏：與磺胺類藥物、呋塞米、布美他尼、碳酸酐酶抑制劑有交叉過敏。
2）對(duì)診斷的干擾：可致糖耐量減低、血糖、尿糖、血膽紅素、血鈣、血尿酸、血膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白濃度升高，血鎂、鉀、鈉及尿鈣降低。
3）下列情況慎用：①無尿或嚴(yán)重腎功能減退者（GRF<20ml/min），因本類藥效果差，應(yīng)用大劑量時(shí)可致藥物蓄積，毒性增加；②糖尿?。虎鄹吣蛩嵫Y或有痛風(fēng)病史者；④嚴(yán)重肝功能損害者，水、電解質(zhì)紊亂可誘發(fā)肝昏迷；⑤高鈣血癥；⑥低鈉血癥；⑦紅斑狼瘡，可加重病情或誘發(fā)活動(dòng)；⑧胰腺炎；⑨交感神經(jīng)切除者（降壓作用加強(qiáng)）；⑩有黃疸的嬰兒。
4）隨訪檢查：①血電解質(zhì)；②血糖；③血尿酸；④血肌酐，尿素氮；⑤血壓。
5）應(yīng)從最小有效劑量開始用藥，以減少副作用的發(fā)生，減少反射性腎素和醛固酮分泌。
6）有低鉀血癥傾向的患者，應(yīng)酌情補(bǔ)鉀或與保鉀利尿藥合用。每日用藥一次時(shí)，應(yīng)在早晨用藥，以免夜間排尿次數(shù)增加，間歇用藥(非明日用藥)能減少電介質(zhì)紊亂發(fā)生的機(jī)會(huì)。
孕婦及哺乳期婦女用藥[4]
1）能通過胎盤屏障，對(duì)妊娠高血壓綜合征無預(yù)防作用，故孕婦使用應(yīng)慎重。
2）哺乳期婦女不宜服用。
藥物相互作用[4]
1）腎上腺皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素、兩性霉素B（靜脈用藥）能降低藥的利尿作用，增加發(fā)生電解質(zhì)紊亂的機(jī)會(huì)，尤其是低鉀血癥。
2）非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥尤其是吲哚美辛，能降低本藥的利尿作用，與前者抑制前列腺素合成有關(guān)。
3）與擬交感胺類藥物合用，利尿作用減弱。
4）考來烯胺（消膽胺）能減少胃腸道對(duì)本藥的吸收，故應(yīng)在口服考來烯胺1小時(shí)前或4小時(shí)后服用本藥。
5）與多巴胺合用，利尿作用加強(qiáng)。
6）與降壓藥合用時(shí)，利尿降壓作用均加強(qiáng)。（與鈣拮抗劑合用時(shí)減弱）。
7）與抗痛風(fēng)藥合用時(shí)，后者應(yīng)調(diào)整劑量。
8）使抗凝藥作用減弱，主要是由于利尿后機(jī)體血漿容量下降，血中凝血因子水平升高，加上利尿使肝臟血液供應(yīng)改善，合成凝血因子增多。
9）降低降糖藥的作用
10）洋地黃類藥物、胺碘酮等與本藥合用時(shí)，應(yīng)慎防因低鉀血癥引起的副作用。
11）與鋰制劑合用，因本類藥物可減少腎臟對(duì)鋰的清除，增加鋰的腎毒性。
12）烏洛托品與本藥合用，其轉(zhuǎn)化為甲醛受抑制，療效下降。
13）增強(qiáng)非去極化肌松藥的作用，與血鉀下降有關(guān)。
14）與碳酸氫鈉合用，發(fā)生低氯性堿中毒機(jī)會(huì)增加。
主要參考資料
[1] CN201610255816.8 一種氯噻酮藥物中間體2-(3-氨基-4-氯苯甲酰)苯甲酸的合成方法
[2] 氯噻酮和氫氯噻嗪應(yīng)用比較的研究進(jìn)展
[3] 實(shí)用藥物手冊(cè)
[4] 氯噻酮說明書